MCS110 med BRAF/MEK-hæmning hos patienter med melanom

Inklusionskriterier:

• For tilmelding til fase I-delen: deltagerne skal have et histologisk bekræftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identificeret via NextGen-sekventering ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-certificeret metode), som er metastatisk eller ikke-operabelt, og for hvilken standard helbredende foranstaltninger eksisterer ikke eller er ikke længere effektive.
• For tilmelding til fase II-delen: deltagerne skal have et histologisk bekræftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identificeret via NextGen-sekventering ved hjælp af DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-certificeret metode) og have haft progression af sygdommen på tidligere BRAF og MEK-hæmmerbehandling.
• Deltagere, der tilmelder sig fase I-delen af ​​forsøget, skal have evaluerbar eller målbar sygdom.
• Deltagere, der tilmelder sig fase II-delen af ​​forsøget, skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MRI eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år. Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkninger hos deltagere under 18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG ydeevne status 0 - 2 (se appendiks A).
• Forventet levetid på mere end 8 uger.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplader ≥ 100 K/uL
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institutionel ULN (for deltagere i antikoaguleringsterapi, ≤ 1,5 × deres basislinjeværdi)
  • aPTT ≤ 1,5 × institutionel ULN (for deltagere i antikoagulationsbehandling, ≤ 1,5 × deres basislinjeværdi)
• Deltagerne skal have en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltagerne skal have en QTc på ≤ 470 msek for kvinder og ≤ 450 for mænd på screenings-EKG.

• Virkningerne af MCS110, trametinib og dabrafenib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund, og fordi anticancermidler vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse, og i 4 måneder efter den sidste dosis af MCS110. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af MCS110-administration. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention. I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling.
  • Dobbeltbarriere prævention: kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/creme/stikpille).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal have arkivtumorvæv til rådighed. Deltagere uden arkivvæv kan tilmeldes efter den primære efterforskers skøn.
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier som anført i tabel 1) skal være ≤ Grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; NCI, 2009) på tidspunktet for randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft kemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, større operation eller et andet forsøgsmiddel inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen. Tidligere BRAF/MEK-hæmmerbrug er tilladt uden udvaskningsperiode for fase I- og II-portionerne.
• Deltagere, der ikke er kommet sig til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline fra toksicitet som følge af tidligere cancerbehandling, før de gik ind i undersøgelsen (med undtagelse af alopeci og perifer neuropati, som kan være ≤ grad 2).
• For tilmelding til fase II-delen: deltagere, der ikke har modtaget tidligere BRAF- eller MEK-hæmmerbehandling.
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Deltagere med en historie med hjernemetastaser, som er blevet behandlet, ikke længere tager kortikosteroider og har været stabile på billeddiagnostik i ≥ 4 uger efter sidste behandlingsdato, er tilladt.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MCS110, dabrafenib og trametinib er anti-cancermidler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Graviditetsstatus vil blive verificeret på forskellige tidspunkter i forsøget, og en serumgraviditetstest vil være påkrævet. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MCS110, dabrafenib eller trametinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Deltagere med en kendt historie med HIV er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MCS110, dabrafenib og trametinib med antiretrovirale midler. Derudover har disse deltagere øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi.
• Deltagere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Deltagere med en historie med en anden primær malignitet. Undtagelser omfatter: patienter med en anamnese med maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 3 år før studiestart; resekerede basal- og pladecellecarcinomer i huden og fuldstændigt resekerede carcinomer in situ af enhver type.
• Deltagere med svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​dabrafenib og trametinib væsentligt efter den behandlende investigator (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion).
• Deltagere, der ikke er i stand til at sluge eller beholde oral medicin.
• Deltagere, der kræver samtidig administration af stærke eller moderate CYP3A-hæmmere, da disse lægemidler kan ændre dabrafenib- og trametinib-koncentrationer.
• Deltagere, der kræver behandling med medicin, der er stærke eller moderate CYP3A-inducere, da disse medikamenter kan ændre koncentrationen af ​​trametinib.
• Deltagere med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati (CSCR), retinal veneokklusion (RVO) eller neovaskulær makuladegeneration.
• Deltagere med en historie med eller aktuelle tegn på retinal veneokklusion eller retinal pigmentepitelløsning.
• Deltagere, der tager kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller tilsvarende). Undtagelser kan diskuteres med den samlede PI fra sag til sag.