MCS110 con inhibición de BRAF/MEK en pacientes con melanoma

Criterios de inclusión:

• Para inscribirse en la parte de la fase I: los participantes deben tener un melanoma confirmado histológicamente con una mutación BRAF V600E o BRAF V600K (identificado mediante secuenciación NextGen usando DFCI/BWH OncoPanel o cualquier método certificado por CLIA) que sea metastásico o irresecable y para qué estándar las medidas curativas no existen o ya no son efectivas.
• Para inscribirse en la parte de fase II: los participantes deben tener un melanoma confirmado histológicamente con una mutación BRAF V600E o BRAF V600K (identificado mediante secuenciación NextGen usando DFCI/BWH OncoPanel o cualquier método certificado por CLIA) y haber tenido progresión de la enfermedad en BRAF anterior y terapia con inhibidores de MEK.
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase I del ensayo deben tener una enfermedad evaluable o medible.
• Los participantes que se inscriban en la parte de la fase II del ensayo deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos en participantes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional ECOG 0 - 2 (ver Apéndice A).
• Esperanza de vida de más de 8 semanas.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
  • Plaquetas ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional
  • PT-INR ≤ 1,5 × ULN institucional (para participantes en terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × su valor inicial)
  • aPTT ≤ 1,5 × ULN institucional (para participantes en terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × su valor inicial)
• Los participantes deben tener una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 %.
• Los participantes deben tener un QTc de ≤ 470 mseg para mujeres y ≤ 450 para hombres en el EKG de detección.

• Se desconocen los efectos de MCS110, trametinib y dabrafenib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes anticancerígenos son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración del estudio. participación, y durante 4 meses después de la última dosis de MCS110. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de MCS110. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica. En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.
  • Anticoncepción de doble barrera: preservativo y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/crema/supositorio).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben tener tejido tumoral de archivo disponible. Los participantes sin tejido de archivo pueden inscribirse a discreción del investigador principal.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio que se enumeran en la Tabla 1) deben ser ≤ Grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0; NCI, 2009) en el momento de la aleatorización

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, cirugía mayor u otro agente en investigación dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio. Se permite el uso previo de inhibidores de BRAF/MEK sin período de lavado para las porciones de fase I y II.
• Participantes que no se hayan recuperado a ≤ CTCAE grado 1 o al inicio de la toxicidad como resultado de un tratamiento previo contra el cáncer antes de ingresar al estudio (con la excepción de la alopecia y la neuropatía periférica que pueden ser ≤ grado 2).
• Para la inscripción en la parte de la fase II: participantes que no hayan recibido tratamiento previo con inhibidores de BRAF o MEK.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas no tratadas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Se permiten participantes con antecedentes de metástasis cerebrales que han sido tratados, que ya no toman corticosteroides y han permanecido estables en las imágenes durante ≥ 4 semanas después de la última fecha de tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MCS110, dabrafenib o trametinib.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MCS110, dabrafenib y trametinib son agentes anticancerígenos con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. El estado de embarazo se verificará en varios puntos del ensayo y se requerirá una prueba de embarazo en suero. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MCS110, dabrafenib o trametinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con MCS110, dabrafenib o trametinib.
• Los participantes con antecedentes conocidos de VIH no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con MCS110, dabrafenib y trametinib con agentes antirretrovirales. Además, estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea.
• Participantes con antecedentes personales o familiares de síndrome de QT prolongado.
• Participantes con antecedentes de una segunda neoplasia maligna primaria. Las excepciones incluyen: pacientes con antecedentes de neoplasias malignas que se trataron de forma curativa y que no han reaparecido en los 3 años anteriores al ingreso al estudio; carcinomas de piel de células basales y escamosas resecados, y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo.
• Participantes con deterioro de la función GI o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de dabrafenib y trametinib en opinión del investigador tratante (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado).
• Participantes que no pueden tragar o retener la medicación oral.
• Participantes que requieren la administración conjunta de inhibidores potentes o moderados de CYP3A, ya que estos medicamentos pueden alterar las concentraciones de dabrafenib y trametinib.
• Participantes que requieren tratamiento con medicamentos que son inductores fuertes o moderados de CYP3A, ya que estos medicamentos pueden alterar la concentración de trametinib.
• Participantes con evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central (CSCR), oclusión de la vena retiniana (RVO) o degeneración macular neovascular.
• Participantes con antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana o desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina.
• Participantes que tomaban corticosteroides (≥ 10 mg de prednisona o equivalente). Las excepciones se pueden discutir con el PI general caso por caso.