MCS110 с ингибированием BRAF/MEK у пациентов с меланомой

Критерии включения:

• Для участия в фазе I: у участников должна быть гистологически подтвержденная меланома с мутацией BRAF V600E или BRAF V600K (определенная с помощью секвенирования NextGen с использованием DFCI/BWH OncoPanel или любого сертифицированного CLIA метода), которая является метастатической или нерезектабельной и для которой лечебные меры не существуют или уже не эффективны.
• Для участия в фазе II: участники должны иметь гистологически подтвержденную меланому с мутацией BRAF V600E или BRAF V600K (выявленную с помощью секвенирования NextGen с использованием DFCI/BWH OncoPanel или любого сертифицированного CLIA метода) и иметь прогрессирование заболевания на предшествующем BRAF и терапия ингибиторами МЕК.
• Участники, включенные в фазу I исследования, должны иметь заболевание, поддающееся оценке или измерению.
• Участники, включенные в фазу II исследования, должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥ 10 мм по данным спиральной КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях у участников младше 18 лет, дети исключены из этого исследования, но будут иметь право на участие в будущих педиатрических исследованиях.
• Состояние производительности ECOG 0–2 (см. Приложение A).
• Ожидаемая продолжительность жизни более 8 недель.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 К/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 K/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения
  • PT-INR ≤ 1,5 × ВГН учреждения (для участников, получающих антикоагулянтную терапию, ≤ 1,5 × исходное значение)
  • АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН учреждения (для участников, получающих антикоагулянтную терапию, ≤ 1,5 × исходное значение)
• Участники должны иметь фракцию выброса левого желудочка (LVEF) ≥ 50%.
• Участники должны иметь QTc ≤ 470 мс для женщин и ≤ 450 для мужчин на скрининговой ЭКГ.

• Влияние MCS110, траметиниба и дабрафениба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что противораковые средства обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на протяжении всего исследования. участие, и в течение 4 месяцев после последней дозы MCS110. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения MCS110. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, обладающих сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция. В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.
  • Двойной барьер контрацепции: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачки) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/крем/суппозиторий).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны иметь в наличии архив опухолевой ткани. Участники без архивной ткани могут быть зачислены по усмотрению главного исследователя.
• Все предшествующие проявления токсичности, связанные с противораковым лечением (за исключением алопеции и лабораторных показателей, перечисленных в таблице 1), должны быть ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4 (CTCAE, версия 4.0; NCI, 2009 г.) на момент проведения исследования. рандомизация

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию, лучевую терапию, биологическую терапию, серьезную операцию или другой исследуемый агент в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование. Предыдущее использование ингибитора BRAF/MEK допускается без периода вымывания для частей фазы I и II.
• Участники, которые не выздоровели до ≤ CTCAE степени 1 или исходного уровня от токсичности в результате предыдущего лечения рака до включения в исследование (за исключением алопеции и периферической невропатии, которые могут быть ≤ степени 2).
• Для включения в фазу II: участники, которые ранее не получали терапию ингибиторами BRAF или MEK.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Допускаются участники с метастазами в головной мозг в анамнезе, которые лечились, больше не принимают кортикостероиды и сохраняли стабильность при визуализации в течение ≥ 4 недель после последней даты лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу MCS110, дабрафенибу или траметинибу.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку MCS110, дабрафениб и траметиниб являются противораковыми средствами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Статус беременности будет проверяться на различных этапах испытания, и потребуется сывороточный тест на беременность. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери MCS110, дабрафенибом или траметинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение MCS110, дабрафенибом или траметинибом.
• Участники с известной историей ВИЧ не допускаются из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия MCS110, дабрафениба и траметиниба с антиретровирусными препаратами. Кроме того, эти участники подвергаются повышенному риску смертельных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией.
• Участники с личным или семейным анамнезом синдрома удлиненного интервала QT.
• Участники с историей второго первичного злокачественного новообразования. Исключения составляют: пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе, которые лечились радикально и не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование; резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа.
• Участники с нарушениями функции ЖКТ или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию дабрафениба и траметиниба по мнению лечащего исследователя (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки).
• Участники, которые не могут глотать или удерживать пероральные лекарства.
• Участники, которым требуется одновременный прием сильных или умеренных ингибиторов CYP3A, поскольку эти препараты могут изменять концентрации дабрафениба и траметиниба.
• Участники, которым требуется лечение препаратами, которые являются сильными или умеренными индукторами CYP3A, поскольку эти препараты могут изменять концентрацию траметиниба.
• Участники с признаками патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая считается фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии (ЦСХР), окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.
• Участники с историей или текущими признаками окклюзии вен сетчатки или отслоения пигментного эпителия сетчатки.
• Участники, принимающие кортикостероиды (≥ 10 мг преднизолона или эквивалент). Исключения могут обсуждаться с общим PI в каждом конкретном случае.