MCS110 avec inhibition de BRAF/MEK chez les patients atteints de mélanome

Critère d'intégration:

• Pour l'inscription à la phase I : les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600E ou BRAF V600K (identifiée par séquençage NextGen à l'aide du DFCI/BWH OncoPanel ou de toute méthode certifiée CLIA) qui est métastatique ou non résécable et pour quelle norme les mesures curatives n'existent pas ou ne sont plus efficaces.
• Pour l'inscription à la phase II : les participants doivent avoir un mélanome histologiquement confirmé avec une mutation BRAF V600E ou BRAF V600K (identifiée via le séquençage NextGen à l'aide du DFCI/BWH OncoPanel ou de toute méthode certifiée CLIA) et avoir eu une progression de la maladie sur BRAF antérieur et la thérapie par inhibiteur de MEK.
• Les participants qui s'inscrivent à la phase I de l'essai doivent avoir une maladie évaluable ou mesurable.
• Les participants qui s'inscrivent à la partie de phase II de l'essai doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non nodales et axe court pour les lésions nodales) comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans. Comme aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude mais seront éligibles pour de futurs essais pédiatriques.
• Statut de performance ECOG 0 - 2 (voir Annexe A).
• Espérance de vie supérieure à 8 semaines.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 K/uL
  • Plaquettes ≥ 100 K/uL
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle
  • PT-INR ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (pour les participants sous traitement anticoagulant, ≤ 1,5 × leur valeur initiale)
  • aPTT ≤ 1,5 × LSN institutionnelle (pour les participants sous traitement anticoagulant, ≤ 1,5 × leur valeur initiale)
• Les participants doivent avoir une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
• Les participants doivent avoir un QTc de ≤ 470 msec pour les femmes et ≤ 450 pour les hommes sur l'ECG de dépistage.

• Les effets du MCS110, du trametinib et du dabrafenib sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison et parce que les agents anticancéreux sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pour la durée de l'étude participation, et pendant 4 mois après la dernière dose de MCS110. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du MCS110. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou la contraception hormonale transdermique. En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.
  • Contraception à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/crème/suppositoire).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants doivent disposer de tissus tumoraux d'archives. Les participants sans tissus d'archives peuvent être inscrits à la discrétion du chercheur principal.
• Toutes les toxicités liées à un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans le tableau 1) doivent être ≤ grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0 ; NCI, 2009) au moment de randomisation

Critère d'exclusion:

• Participants ayant subi une chimiothérapie, une radiothérapie, une thérapie biologique, une intervention chirurgicale majeure ou un autre agent expérimental dans les 3 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude. L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF/MEK est autorisée sans période de sevrage pour les phases I et II.
• Participants qui n'ont pas récupéré à ≤ CTCAE grade 1 ou à la valeur initiale de la toxicité à la suite d'un traitement anticancéreux antérieur avant d'entrer dans l'étude (à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique qui peuvent être ≤ grade 2).
• Pour l'inscription à la phase II : les participants qui n'ont pas reçu de traitement antérieur par inhibiteur de BRAF ou de MEK.
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les participants ayant des antécédents de métastases cérébrales qui ont été traités, ne prennent plus de corticostéroïdes et sont stables à l'imagerie depuis ≥ 4 semaines après la dernière date de traitement sont autorisés.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à MCS110, dabrafenib ou trametinib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le MCS110, le dabrafenib et le trametinib sont des agents anticancéreux ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. L'état de grossesse sera vérifié à différents moments de l'essai et un test de grossesse sérique sera nécessaire. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par MCS110, dabrafenib ou trametinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par MCS110, dabrafenib ou trametinib.
• Les participants ayant des antécédents connus de VIH ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec le MCS110, le dabrafenib et le trametinib avec des agents antirétroviraux. De plus, ces participants courent un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités avec une thérapie suppressive de la moelle osseuse.
• Participants ayant des antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long.
• Participants ayant des antécédents de deuxième tumeur maligne primaire. Les exceptions incluent : les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes qui ont été traités de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués et les carcinomes in situ complètement réséqués de tout type.
• Participants présentant une altération de la fonction gastro-intestinale ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du dabrafenib et du trametinib de l'avis de l'investigateur traitant (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle).
• Participants incapables d'avaler ou de retenir des médicaments par voie orale.
• Les participants qui nécessitent une co-administration d'inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, car ces médicaments peuvent modifier les concentrations de dabrafenib et de trametinib.
• Les participants qui nécessitent un traitement avec des médicaments qui sont des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A, car ces médicaments peuvent modifier la concentration de trametinib.
• Participants présentant des signes de pathologie rétinienne lors d'un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine / choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR), d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.
• Participants ayant des antécédents ou des preuves actuelles d'occlusion de la veine rétinienne ou de décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien.
• Participants prenant des corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent). Les exceptions peuvent être discutées avec le CP général au cas par cas.