MCS110 BRAF/MEK gátlással melanómás betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Az I. fázisú részre való beiratkozáshoz: a résztvevőknek szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkezniük BRAF V600E vagy BRAF V600K mutációval (amelyet NextGen szekvenálással azonosítottak a DFCI/BWH OncoPanel vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer segítségével), amely metasztatikus vagy nem reszekálható, és amelyre a szabvány vonatkozik. gyógyító intézkedések nem léteznek, vagy már nem hatékonyak.
• A II. fázisba való beiratkozáshoz: a résztvevőknek szövettanilag igazolt melanomával kell rendelkezniük BRAF V600E vagy BRAF V600K mutációval (amelyet NextGen szekvenálással azonosítottak a DFCI/BWH OncoPanel vagy bármely CLIA-tanúsítvánnyal rendelkező módszer segítségével), és a betegség előrehaladása a korábbi BRAF vizsgálat során történt. és MEK-gátló terápia.
• A vizsgálat I. fázisába beiratkozó résztvevőknek értékelhető vagy mérhető betegséggel kell rendelkezniük.
• A vizsgálat II. fázisába beiratkozott résztvevőknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetében a leghosszabb átmérő, a csomóponti elváltozások esetében pedig a rövid tengely). ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat szerint. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok az adagolásról vagy a nemkívánatos eseményekről a 18 évesnél fiatalabb résztvevők esetében, a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból, de jogosultak lesznek későbbi gyermekgyógyászati ​​vizsgálatokra.
• ECOG teljesítmény állapota 0 - 2 (lásd az A függeléket).
• A várható élettartam több mint 8 hét.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 K/uL
  • Vérlemezkék ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN
  • A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5 × intézményi ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × intézményi ULN (az antikoaguláns kezelésben részt vevőknél ≤ 1,5 × kiindulási értékük)
  • aPTT ≤ 1,5 × intézményi ULN (az antikoaguláns kezelésben részesülőknél ≤ 1,5 × kiindulási értékük)
• A résztvevők bal kamrai ejekciós frakciójának (LVEF) ≥ 50%-nak kell lennie.
• A résztvevők QTc-jének ≤ 470 msec-nek kell lennie a nőknél és ≤ 450-nél a férfiaknál a szűrési EKG-n.

• Az MCS110, a trametinib és a dabrafenib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a rákellenes szerek teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt a vizsgálat időtartama alatt. részvételt, és 4 hónapig az utolsó MCS110 adag után. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell egyezniük abba is, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és az MCS110 beadása után 4 hónappal. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása vagy méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy más hormonális fogamzásgátlási forma, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya <1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás. Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
  • Kettős korlátos fogamzásgátlás: óvszer és zárókupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) hüvelyi spermicid szerrel (hab/gél/krém/kúp).
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A résztvevőknek archív tumorszövettel kell rendelkezniük. Az irattári szövettel nem rendelkező résztvevők a vizsgálatvezető belátása szerint vehetők fel.
• Minden korábbi rákellenes kezeléssel összefüggő toxicitásnak (az alopecia és az 1. táblázatban felsorolt ​​laboratóriumi értékek kivételével) ≤ 1-es fokozatúnak kell lennie a mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumok 4. verziója (CTCAE 4.0 verzió; NCI, 2009) szerint a kezelés időpontjában. véletlenszerűsítés

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik kemoterápián, sugárterápián, biológiai terápián, nagy műtéten vagy más vizsgálati szeren estek át 3 héten belül (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt. A BRAF/MEK inhibitor korábbi használata megengedett kiürülési időszak nélkül az I. és II. fázisú adagoknál.
• Azok a résztvevők, akik nem gyógyultak meg ≤ CTCAE 1-es fokozatra vagy kiindulási állapotra a toxicitásból a korábbi rákkezelés eredményeként a vizsgálatba való belépés előtt (kivéve az alopecia és a perifériás neuropátia, amely ≤ 2-es fokozat is lehet).
• A II. fázisba való beiratkozáshoz: olyan résztvevők, akik nem kaptak előzetesen BRAF- vagy MEK-gátló kezelést.
• Az ismerten kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében agyi áttétek szerepeltek, akik már kezeltek, már nem szednek kortikoszteroidokat, és a képalkotó vizsgálat során a kezelés utolsó időpontját követő ≥ 4 hétig stabilak, engedélyezettek.
• Az MCS110-hez, dabrafenibhez vagy trametinibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/szociális helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az MCS110, a dabrafenib és a trametinib rákellenes szerek, amelyek teratogén vagy abortív hatást okozhatnak. A terhesség állapotát a vizsgálat különböző pontjain ellenőrizni fogják, és szérum terhességi tesztre lesz szükség. Mivel az anya MCS110-zel, dabrafenibbel vagy trametinibbel történő kezelése másodlagosan fennáll a nemkívánatos események kockázata a szoptatott csecsemőknél, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát MCS110-zel, dabrafenibbel vagy trametinibbel kezelik.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében ismert HIV-fertőzöttek, nem jogosultak az MCS110, dabrafenib és trametinib antiretrovirális szerekkel való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt. Ezenkívül ezeknél a résztvevőknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket.
• Résztvevők, akiknek személyes vagy családi kórtörténetében hosszú QT-szindróma szerepel.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében egy második elsődleges rosszindulatú daganat szerepel. Kivételek a következők: betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok szerepeltek, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a vizsgálatba való belépés előtt 3 éven belül nem jelentkeztek; reszekált bőr bazális és laphámsejtes karcinómák, valamint teljesen reszekált in situ bármilyen típusú karcinóma.
• Olyan GI-működési zavarban vagy GI-betegségben szenvedő résztvevők, akik a kezelő kutató véleménye szerint jelentősen megváltoztathatják a dabrafenib és a trametinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció).
• Azok a résztvevők, akik nem képesek lenyelni vagy megtartani az orális gyógyszert.
• Azok a résztvevők, akiknél erős vagy mérsékelt CYP3A-gátlók együttadása szükséges, mivel ezek a gyógyszerek megváltoztathatják a dabrafenib és a trametinib koncentrációját.
• Azok a résztvevők, akiknek erős vagy közepesen erős CYP3A induktor gyógyszerekkel kell kezelniük, mivel ezek a gyógyszerek megváltoztathatják a trametinib koncentrációját.
• Azok a résztvevők, akiknél a szemészeti vizsgálat során a retina patológiájára utaló bizonyítékot mutatnak be, amelyet a neuroszenzoros retinaleválás/centrális serous chorioretinopathia (CSCR), a retina véna elzáródása (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezőjének tekintenek.
• Résztvevők, akiknek a kórelőzményében vagy jelenlegi bizonyítékai vannak a retina véna elzáródásának vagy a retina pigment epithel leválásának.
• Kortikoszteroidokat szedő résztvevők (≥ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű). A kivételeket eseti alapon meg lehet beszélni az Overall PI-vel.