MCS110 met BRAF/MEK-remming bij patiënten met melanoom

Inclusiecriteria:

• Voor deelname aan het fase I-gedeelte: deelnemers moeten een histologisch bevestigd melanoom hebben met een BRAF V600E- of BRAF V600K-mutatie (geïdentificeerd via NextGen-sequencing met behulp van het DFCI/BWH OncoPanel of een andere CLIA-gecertificeerde methode) dat metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve maatregelen bestaan ​​niet of zijn niet meer effectief.
• Voor deelname aan het fase II-gedeelte: deelnemers moeten een histologisch bevestigd melanoom hebben met een BRAF V600E- of BRAF V600K-mutatie (geïdentificeerd via NextGen-sequencing met behulp van het DFCI/BWH OncoPanel of een andere CLIA-gecertificeerde methode) en ziekteprogressie hebben gehad bij eerdere BRAF en MEK-remmertherapie.
• Deelnemers die zich inschrijven voor het fase I-gedeelte van de studie moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben.
• Deelnemers die zich inschrijven voor het fase II-gedeelte van het onderzoek moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) zoals ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten bij klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Aangezien er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn bij deelnemers < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie, maar komen ze wel in aanmerking voor toekomstige pediatrische onderzoeken.
• ECOG-prestatiestatus 0 - 2 (zie bijlage A).
• Levensverwachting van meer dan 8 weken.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 K/uL
  • Bloedplaatjes ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institutionele ULN (voor deelnemers aan antistollingstherapie, ≤ 1,5 × hun uitgangswaarde)
  • aPTT ≤ 1,5 × institutionele ULN (voor deelnemers op antistollingstherapie, ≤ 1,5 × hun uitgangswaarde)
• Deelnemers moeten een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50% hebben.
• Deelnemers moeten een QTc hebben van ≤ 470 msec voor vrouwen en ≤ 450 voor mannen op het screening-ECG.

• De effecten van MCS110, trametinib en dabrafenib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden en omdat bekend is dat antikankermiddelen teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van het onderzoek. deelname, en gedurende 4 maanden na de laatste dosis MCS110. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de MCS110-toediening. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de onderzoeksbehandeling wordt uitgevoerd. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie. In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.
  • Anticonceptie met dubbele barrière: condoom en afsluitkapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met een vaginaal zaaddodend middel (schuim/gel/crème/zetpil).
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Deelnemers moeten beschikken over gearchiveerd tumorweefsel. Deelnemers zonder archiefmateriaal kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de hoofdonderzoeker.
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in tabel 1) moeten ≤ Graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0; NCI, 2009) op het moment van randomisatie

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie, grote operatie of een ander onderzoeksmiddel hebben ondergaan binnen 3 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek. Eerder gebruik van BRAF/MEK-remmers is toegestaan ​​zonder uitwasperiode voor de fase I- en II-porties.
• Deelnemers die niet zijn hersteld tot ≤ CTCAE-graad 1 of baseline van toxiciteit als gevolg van eerdere kankerbehandeling voordat ze aan het onderzoek begonnen (met uitzondering van alopecia en perifere neuropathie die ≤ graad 2 kunnen zijn).
• Voor deelname aan het fase II-gedeelte: deelnemers die niet eerder een BRAF- of MEK-remmertherapie hebben gekregen.
• Deelnemers met bekende onbehandelde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Deelnemers met een voorgeschiedenis van hersenmetastasen die zijn behandeld, geen corticosteroïden meer gebruiken en stabiel zijn op beeldvorming gedurende ≥ 4 weken na de laatste behandeldatum, zijn toegestaan.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als MCS110, dabrafenib of trametinib.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat MCS110, dabrafenib en trametinib antikankermiddelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. De zwangerschapsstatus zal op verschillende punten in het onderzoek worden geverifieerd en er is een serumzwangerschapstest vereist. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met MCS110, dabrafenib of trametinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met MCS110, dabrafenib of trametinib.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van hiv komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met MCS110, dabrafenib en trametinib met antiretrovirale middelen. Bovendien lopen deze deelnemers een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie.
• Deelnemers met een persoonlijke of familiegeschiedenis van het lange QT-syndroom.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een tweede primaire maligniteit. Uitzonderingen zijn onder meer: ​​patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten die curatief zijn behandeld en niet zijn teruggekomen binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; weggesneden basaalcelcarcinomen en plaveiselcelcarcinomen van de huid, en volledig weggesneden carcinomen in situ van elk type.
• Deelnemers met een verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van dabrafenib en trametinib significant kan veranderen naar de mening van de behandelend onderzoeker (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie).
• Deelnemers die orale medicatie niet kunnen slikken of vasthouden.
• Deelnemers die gelijktijdige toediening van sterke of matige CYP3A-remmers nodig hebben, omdat deze medicijnen de concentraties van dabrafenib en trametinib kunnen veranderen.
• Deelnemers die behandeling nodig hebben met medicijnen die sterke of matige CYP3A-inductoren zijn, omdat deze medicijnen de concentratie van trametinib kunnen veranderen.
• Deelnemers met bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie (CSCR), retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van of actueel bewijs van occlusie van de retinale ader of loslating van het retinale pigmentepitheel.
• Deelnemers die corticosteroïden gebruiken (≥ 10 mg prednison of equivalent). Uitzonderingen kunnen geval per geval worden besproken met de Algehele PI.