MCS110 z hamowaniem BRAF/MEK u pacjentów z czerniakiem

Kryteria przyjęcia:

• W celu włączenia do fazy I: uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF V600E lub BRAF V600K (zidentyfikowaną za pomocą sekwencjonowania NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego standard środki lecznicze nie istnieją lub nie są już skuteczne.
• W celu włączenia do fazy II: uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie czerniaka z mutacją BRAF V600E lub BRAF V600K (zidentyfikowaną za pomocą sekwencjonowania NextGen przy użyciu DFCI/BWH OncoPanel lub dowolnej metody certyfikowanej przez CLIA) oraz mieć progresję choroby po wcześniejszym zastosowaniu BRAF i terapii inhibitorem MEK.
• Uczestnicy zapisani do fazy I części badania muszą mieć dającą się ocenić lub zmierzyć chorobę.
• Uczestnicy zapisani do części II fazy badania muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótsza oś w przypadku zmian w węzłach) jako ≥ 10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym. Patrz rozdział 11 w celu oceny mierzalnej choroby.
• Wiek ≥ 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani zdarzeń niepożądanych u uczestników w wieku < 18 lat, dzieci są wyłączone z tego badania, ale będą kwalifikować się do przyszłych badań pediatrycznych.
• Stan sprawności ECOG 0 - 2 (patrz Załącznik A).
• Oczekiwana długość życia powyżej 8 tygodni.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 K/ul
  • Płytki krwi ≥ 100 K/ul
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × instytucjonalna górna granica normy (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × GGN w placówce
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × GGN w placówce
  • PT-INR ≤ 1,5 × ULN w placówce (dla uczestników terapii przeciwzakrzepowej ≤ 1,5 × ich wartość początkowa)
  • aPTT ≤ 1,5 × ULN w placówce (dla uczestników terapii przeciwkrzepliwej ≤ 1,5 × ich wartość początkowa)
• Uczestnicy muszą mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
• Uczestnicy muszą mieć QTc ≤ 470 ms dla kobiet i ≤ 450 dla mężczyzn na przesiewowym EKG.

• Wpływ MCS110, trametynibu i dabrafenibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że leki przeciwnowotworowe mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania przez cały czas trwania badania uczestnictwa i przez 4 miesiące po ostatniej dawce MCS110. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania MCS110. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z wycięciem macicy lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej. W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.
  • Antykoncepcja z podwójną barierą: prezerwatywa i kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym dopochwowym (pianka/żel/krem/czopek).
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć dostęp do archiwalnych tkanek guza. Uczestnicy nieposiadający materiałów archiwalnych mogą zostać włączeni według uznania kierownika projektu.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w Tabeli 1) muszą być ≤ stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0; NCI, 2009) w momencie randomizacja

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy przeszli chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, poważną operację lub inny środek badany w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania. Dozwolone jest wcześniejsze stosowanie inhibitora BRAF/MEK bez okresu wypłukiwania dla części fazy I i II.
• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli do stopnia ≤ CTCAE 1 lub do poziomu wyjściowego po toksyczności w wyniku wcześniejszego leczenia raka przed włączeniem do badania (z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej, które mogą być stopnia ≤ 2).
• Do rekrutacji do części fazy II: uczestnicy, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii inhibitorami BRAF lub MEK.
• Uczestnicy ze stwierdzonymi nieleczonymi przerzutami do mózgu powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych. Dopuszczeni są uczestnicy z historią przerzutów do mózgu, którzy byli leczeni, nie przyjmują już kortykosteroidów i są stabilni w badaniach obrazowych przez ≥ 4 tygodnie od ostatniej daty leczenia.
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do MCS110, dabrafenibu lub trametynibu.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ MCS110, dabrafenib i trametynib są lekami przeciwnowotworowymi o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Stan ciąży będzie weryfikowany na różnych etapach badania i wymagany będzie test ciążowy z surowicy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki MCS110, dabrafenibem lub trametynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona MCS110, dabrafenibem lub trametynibem.
• Uczestnicy ze znaną historią HIV nie kwalifikują się ze względu na potencjalne interakcje farmakokinetyczne MCS110, dabrafenibu i trametynibu z lekami przeciwretrowirusowymi. Ponadto ci uczestnicy są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji podczas leczenia supresją szpiku kostnego.
• Uczestnicy z osobistą lub rodzinną historią zespołu długiego QT.
• Uczestnicy z historią drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego. Wyjątki obejmują: pacjentów z nowotworami złośliwymi w wywiadzie, które były leczone leczniczo i nie wystąpiły nawroty w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; wycięty rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry oraz całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu.
• Uczestnicy z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które w opinii prowadzącego badania mogą istotnie zmieniać wchłanianie dabrafenibu i trametynibu (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego).
• Uczestnicy, którzy nie są w stanie połknąć lub zatrzymać leków doustnych.
• Uczestnicy wymagający jednoczesnego podawania silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A, ponieważ leki te mogą zmieniać stężenia dabrafenibu i trametynibu.
• Uczestnicy, którzy wymagają leczenia lekami będącymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami CYP3A, ponieważ leki te mogą zmieniać stężenie trametynibu.
• Uczestnicy z objawami patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, które są uważane za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki/centralnej surowiczej chorioretinopatii (CSCR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.
• Uczestnicy z historią lub obecnymi dowodami niedrożności żyły siatkówki lub odwarstwienia nabłonka barwnikowego siatkówki.
• Uczestnicy przyjmujący kortykosteroidy (≥ 10 mg prednizonu lub odpowiednik). Wyjątki mogą być indywidualnie omawiane z Ogólnym Inspektorem Ochrony Danych.