MCS110 com inibição de BRAF/MEK em pacientes com melanoma

Critério de inclusão:

• Para inscrição na fase I: os participantes devem ter um melanoma confirmado histologicamente com uma mutação BRAF V600E ou BRAF V600K (identificada por sequenciamento NextGen usando o DFCI/BWH OncoPanel ou qualquer método certificado CLIA) que seja metastático ou irressecável e para o qual padrão medidas curativas não existem ou não são mais eficazes.
• Para inscrição na fase II: os participantes devem ter um melanoma confirmado histologicamente com uma mutação BRAF V600E ou BRAF V600K (identificada por meio de sequenciamento NextGen usando o DFCI/BWH OncoPanel ou qualquer método certificado CLIA) e tiveram progressão da doença em BRAF anterior e terapia com inibidor de MEK.
• Os participantes inscritos na fase I do estudo devem ter doença avaliável ou mensurável.
• Os participantes inscritos na fase II do estudo devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥ 10 mm com tomografia computadorizada helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Idade ≥ 18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis em participantes < 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho ECOG 0 - 2 (consulte o Apêndice A).
• Expectativa de vida superior a 8 semanas.

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 K/uL
  • Plaquetas ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional
  • PT-INR ≤ 1,5 × LSN institucional (para participantes em terapia de anticoagulação, ≤ 1,5 × seu valor basal)
  • aPTT ≤ 1,5 × LSN institucional (para participantes em terapia de anticoagulação, ≤ 1,5 × seu valor basal)
• Os participantes devem ter fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
• Os participantes devem ter um QTc de ≤ 470 ms para mulheres e ≤ 450 para homens no EKG de triagem.

• Os efeitos de MCS110, trametinib e dabrafenib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes anticancerígenos são conhecidos por serem teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o estudo participação, e por 4 meses após a última dose de MCS110. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do MCS110. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para os sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica. Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.
  • Contracepção de barreira dupla: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com agente espermicida vaginal (espuma/gel/creme/supositório).
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Os participantes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível. Os participantes sem tecido de arquivo podem ser inscritos a critério do investigador principal.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado na Tabela 1) devem ser ≤ Grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0; NCI, 2009) no momento da Randomization

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, cirurgia de grande porte ou outro agente experimental dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo. O uso anterior do inibidor de BRAF/MEK é permitido sem período de washout para as porções de fase I e II.
• Participantes que não se recuperaram para ≤ CTCAE grau 1 ou linha de base da toxicidade como resultado de tratamento de câncer anterior antes de entrar no estudo (com exceção de alopecia e neuropatia periférica que pode ser ≤ grau 2).
• Para inscrição na parte da fase II: participantes que não receberam terapia anterior com BRAF ou inibidor de MEK.
• Os participantes com metástases cerebrais conhecidas não tratadas devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque muitas vezes desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos. Participantes com histórico de metástases cerebrais que foram tratados, não estão mais tomando corticosteróides e estão estáveis ​​na imagem por ≥ 4 semanas após a última data de tratamento são permitidos.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a MCS110, dabrafenibe ou trametinibe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque MCS110, dabrafenibe e trametinibe são agentes anticancerígenos com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. O estado de gravidez será verificado em vários pontos do estudo e será necessário um teste de gravidez sérico. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com MCS110, dabrafenibe ou trametinibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com MCS110, dabrafenibe ou trametinibe.
• Participantes com histórico conhecido de HIV são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com MCS110, dabrafenibe e trametinibe com agentes antirretrovirais. Além disso, esses participantes correm maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula.
• Participantes com história pessoal ou familiar de síndrome do QT longo.
• Participantes com história de uma segunda malignidade primária. As exceções incluem: pacientes com histórico de malignidades que foram tratados curativamente e não recorreram dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; carcinomas basocelulares e espinocelulares ressecados da pele e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo.
• Participantes com comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que possa alterar significativamente a absorção de dabrafenibe e trametinibe na opinião do investigador responsável pelo tratamento (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).
• Participantes incapazes de engolir ou reter medicação oral.
• Participantes que requerem coadministração de inibidores fortes ou moderados do CYP3A, pois esses medicamentos podem alterar as concentrações de dabrafenibe e trametinibe.
• Participantes que necessitam de tratamento com medicamentos que são indutores fortes ou moderados do CYP3A, pois esses medicamentos podem alterar a concentração de trametinibe.
• Participantes com evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que seja considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/corioretinopatia serosa central (CSCR), oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular.
• Participantes com história ou evidência atual de oclusão da veia da retina ou descolamento do epitélio pigmentar da retina.
• Participantes em uso de corticosteroides (≥ 10 mg de prednisona ou equivalente). As exceções podem ser discutidas com o PI geral caso a caso.