メラノーマ患者におけるBRAF/MEK阻害を伴うMCS110

包含基準:

• -フェーズI部分への登録の場合：参加者は、組織学的に確認されたBRAF V600EまたはBRAF V600K変異（DFCI / BWH OncoPanelまたはCLIA認定の方法を使用したNextGenシーケンシングを介して識別される）を伴う黒色腫が組織学的に確認されている必要があります。治療法が存在しないか、もはや効果がありません。
• -フェーズII部分への登録の場合：参加者は、BRAF V600EまたはBRAF V600K変異を伴う組織学的に確認された黒色腫（DFCI / BWH OncoPanelまたはCLIA認定の方法を使用したNextGenシーケンシングを介して識別）を持っている必要があり、以前のBRAFで疾患の進行があったMEK阻害剤療法。
• 試験の第I相部分に登録する参加者は、評価可能または測定可能な疾患を持っている必要があります。
• 試験の第II相部分に登録する参加者は、測定可能な疾患を持っている必要があります。これは、少なくとも1つの次元で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義されます（非結節性病変については記録される最長直径、結節性病変については短軸）。臨床検査によるスパイラル CT スキャン、MRI、またはキャリパーで 10 mm 以上。 測定可能な疾患の評価については、セクション 11 を参照してください。
• 年齢は18歳以上。 18 歳未満の参加者の投与量または有害事象のデータは現在入手できないため、子供はこの研究から除外されますが、将来の小児科試験の対象となります。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0 ～ 2 (付録 A を参照)。
• 8週間以上の平均余命。

• 参加者は、以下に定義されているように、正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

  • -絶対好中球数≥1.5 K / uL
  • 血小板≧100K/uL
  • ヘモグロビン≧9g/dL
  • 総ビリルビン≤1.5×施設の正常上限（ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 機関のULN
  • -血清クレアチニン≤1.5×制度上のULN
  • PT-INR ≤ 1.5 × 制度上の ULN (抗凝固療法を受けている参加者の場合、≤ 1.5 × ベースライン値)
  • aPTT ≤ 1.5 × 制度上の ULN (抗凝固療法を受けている参加者の場合、≤ 1.5 × ベースライン値)
• 参加者は、左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50% を持っている必要があります。
• 参加者は、スクリーニング EKG で、女性の場合は ≤ 470 ミリ秒、男性の場合は ≤ 450 の QTc を持っている必要があります。

• MCS110、トラメチニブ、およびダブラフェニブが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、抗がん剤は催奇形性であることが知られているため、出産の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に、研究期間中、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。参加、およびMCS110の最後の投与から4か月後。 女性またはパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。 このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびMCS110投与の完了後4か月間、適切な避妊を使用することに同意する必要があります。 非常に効果的な避妊法には次のものがあります。

  • 完全な禁欲（これが被験者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合. 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術または卵管結紮 試験治療を受ける少なくとも6週間前。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 -研究の女性被験者の場合、精管切除された男性パートナーは、その被験者の唯一のパートナーでなければなりません
  • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または子宮内避妊器具（IUD）または子宮内避妊システム（IUS）の配置、または同等の有効性（失敗率<1％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊。 経口避妊薬を使用する場合、女性は研究治療を受ける前に最低3か月間同じピルで安定している必要があります。
  • 二重バリア避妊: コンドームと閉鎖キャップ (ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールト キャップ) と膣殺精子剤 (フォーム/ジェル/クリーム/座薬)。
• -書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• 参加者はアーカ​​イブ腫瘍組織を入手できる必要があります。 アーカイブ組織のない参加者は、主任研究者の裁量で登録される場合があります。
• -すべての以前の抗がん治療関連の毒性（脱毛症および表1に記載されている検査値を除く）は、有害事象バージョン4の共通用語基準（CTCAEバージョン4.0; NCI、2009）によるとグレード1以下でなければなりません。無作為化

除外基準:

• -化学療法、放射線療法、生物学的療法、大手術、または別の治験薬を3週間以内に受けた参加者（ニトロソ尿素またはマイトマイシンCの場合は6週間） 研究に参加する前。 以前の BRAF/MEK 阻害剤の使用は、フェーズ I および II 部分のウォッシュアウト期間なしで許可されます。
• -研究に参加する前の以前のがん治療の結果として、CTCAEグレード1以下またはベースラインまで回復していない参加者（ただし、グレード2以下になる可能性のある脱毛症および末梢神経障害を除く）。
• 第II相部分への登録の場合：以前にBRAFまたはMEK阻害剤療法を受けていない参加者。
• 既知の未治療の脳転移のある参加者は、予後が悪く、神経学的および他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経学的機能障害を発症することが多いため、この臨床試験から除外する必要があります。 -脳転移の病歴があり、治療を受け、コルチコステロイドを服用しておらず、最後の治療日から4週間以上画像が安定している参加者は許可されます。
• -MCS110、ダブラフェニブ、またはトラメチニブと同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -進行中または活動中の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• MCS110、ダブラフェニブ、およびトラメチニブは催奇形性または流産作用の可能性がある抗がん剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されます。 妊娠状態は試験のさまざまな時点で確認され、血清妊娠検査が必要になります。 MCS110、ダブラフェニブ、またはトラメチニブによる母親の治療に続いて授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が MCS110、ダブラフェニブ、またはトラメチニブで治療されている場合は、母乳育児を中止する必要があります。
• MCS110、ダブラフェニブ、トラメチニブと抗レトロウイルス薬との薬物動態学的相互作用の可能性があるため、HIV の既往歴のある参加者は対象外です。 さらに、これらの参加者は、骨髄抑制療法で治療すると、致死的な感染症のリスクが高くなります。
• -QT延長症候群の個人歴または家族歴を持つ参加者。
• -2番目の原発性悪性腫瘍の病歴を持つ参加者。 例外は次のとおりです。悪性腫瘍の病歴があり、治験に参加する前の 3 年以内に再発していない患者。皮膚の基底細胞癌と扁平上皮癌を切除し、あらゆる種類の上皮内癌を完全に切除しました。
• -消化管機能障害または消化管疾患を有する参加者 治療研究者の意見でダブラフェニブおよびトラメチニブの吸収を大幅に変更する可能性があります（例、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、小腸切除）。
• -経口薬を飲み込んだり保持したりできない参加者。
• -強力または中程度のCYP3A阻害剤の同時投与が必要な参加者。これらの薬はダブラフェニブとトラメチニブの濃度を変える可能性があります。
• -強力または中程度のCYP3A誘導剤である薬物による治療が必要な参加者。これらの薬物はトラメチニブの濃度を変える可能性があります。
• -神経感覚網膜剥離/中心性漿液性脈絡網膜症（CSCR）、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性の危険因子と見なされる眼科検査で網膜病理の証拠がある参加者。
• -網膜静脈閉塞または網膜色素上皮剥離の履歴または現在の証拠を持つ参加者。
• コルチコステロイド（10mg以上のプレドニゾンまたは同等物）を服用している参加者。 例外については、ケースバイケースで総合 PI と話し合うことができます。