MCS110 con inibizione BRAF/MEK in pazienti con melanoma

Criterio di inclusione:

• Per l'iscrizione alla porzione di fase I: i partecipanti devono avere un melanoma confermato istologicamente con una mutazione BRAF V600E o BRAF V600K (identificata tramite sequenziamento NextGen utilizzando il DFCI/BWH OncoPanel o qualsiasi metodo certificato CLIA) che sia metastatico o non resecabile e per quale standard le misure curative non esistono o non sono più efficaci.
• Per l'iscrizione alla parte di fase II: i partecipanti devono avere un melanoma istologicamente confermato con una mutazione BRAF V600E o BRAF V600K (identificata tramite sequenziamento NextGen utilizzando il DFCI/BWH OncoPanel o qualsiasi metodo certificato CLIA) e hanno avuto progressione della malattia su precedente BRAF e terapia con inibitori MEK.
• I partecipanti che si iscrivono alla parte di fase I della sperimentazione devono avere una malattia valutabile o misurabile.
• I partecipanti che si iscrivono alla fase II della sperimentazione devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥ 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status ECOG 0 - 2 (vedi Appendice A).
• Aspettativa di vita superiore a 8 settimane.

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 K/uL
  • Piastrine ≥ 100 K/uL
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale
  • PT-INR ≤ 1,5 × ULN istituzionale (per i partecipanti in terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × il loro valore basale)
  • aPTT ≤ 1,5 × ULN istituzionale (per i partecipanti in terapia anticoagulante, ≤ 1,5 × il loro valore basale)
• I partecipanti devono avere una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
• I partecipanti devono avere un QTc di ≤ 470 msec per le femmine e ≤ 450 per i maschi sull'ECG di screening.

• Gli effetti di MCS110, trametinib e dabrafenib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti antitumorali sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata dello studio partecipazione e per 4 mesi dopo l'ultima dose di MCS110. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di MCS110. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • - Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica. In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.
  • Contraccezione a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/crema/supposta).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono disporre di tessuto tumorale d'archivio disponibile. I partecipanti senza tessuto d'archivio possono essere arruolati a discrezione del ricercatore principale.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nella Tabella 1) devono essere ≤ Grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0; NCI, 2009) al momento della randomizzazione

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno subito chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, chirurgia maggiore o un altro agente sperimentale entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio. L'uso precedente di inibitori BRAF/MEK è consentito senza periodo di sospensione per le porzioni di fase I e II.
• - Partecipanti che non si sono ripresi a ≤ CTCAE grado 1 o al basale dalla tossicità a seguito di un precedente trattamento antitumorale prima dell'ingresso nello studio (ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica che possono essere ≤ grado 2).
• Per l'iscrizione alla fase II: partecipanti che non hanno ricevuto una precedente terapia con inibitori BRAF o MEK.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. Sono ammessi i partecipanti con una storia di metastasi cerebrali che sono state trattate, non stanno più assumendo corticosteroidi e sono rimasti stabili all'imaging per ≥ 4 settimane dopo l'ultima data di trattamento.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a MCS110, dabrafenib o trametinib.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché MCS110, dabrafenib e trametinib sono agenti antitumorali con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Lo stato di gravidanza sarà verificato in vari punti della sperimentazione e sarà richiesto un test di gravidanza su siero. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con MCS110, dabrafenib o trametinib, l'allattamento deve essere interrotto se la madre è trattata con MCS110, dabrafenib o trametinib.
• I partecipanti con una storia nota di HIV non sono idonei a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con MCS110, dabrafenib e trametinib con agenti antiretrovirali. Inoltre, questi partecipanti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• - Partecipanti con una storia personale o familiare di sindrome del QT lungo.
• - Partecipanti con una storia di una seconda neoplasia primaria. Le eccezioni includono: pazienti con una storia di neoplasie che sono state trattate in modo curativo e non si sono ripresentate entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinomi cutanei a cellule basali e squamose resecate e carcinomi in situ di qualsiasi tipo completamente resecati.
• - Partecipanti con compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possono alterare in modo significativo l'assorbimento di dabrafenib e trametinib secondo l'opinione dello sperimentatore curante (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue).
• - Partecipanti che non sono in grado di deglutire o trattenere i farmaci per via orale.
• - Partecipanti che richiedono la co-somministrazione di inibitori forti o moderati del CYP3A, poiché questi farmaci possono alterare le concentrazioni di dabrafenib e trametinib.
• - Partecipanti che richiedono un trattamento con farmaci che sono induttori forti o moderati del CYP3A, poiché questi farmaci possono alterare la concentrazione di trametinib.
• - Partecipanti con evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico che è considerato un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale / corioretinopatia sierosa centrale (CSCR), occlusione della vena retinica (RVO) o degenerazione maculare neovascolare.
• - Partecipanti con una storia o evidenza attuale di occlusione venosa retinica o distacco epiteliale del pigmento retinico.
• Partecipanti che assumono corticosteroidi (≥ 10 mg di prednisone o equivalente). Le eccezioni possono essere discusse caso per caso con il PI generale.