MCS110 Med BRAF/MEK-hemming hos pasienter med melanom

Inklusjonskriterier:

• For påmelding til fase I-delen: deltakerne må ha et histologisk bekreftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutasjon (identifisert via NextGen-sekvensering ved bruk av DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-sertifisert metode) som er metastatisk eller ikke-opererbar og for hvilken standard kurative tiltak eksisterer ikke eller er ikke lenger effektive.
• For påmelding til fase II-delen: deltakerne må ha et histologisk bekreftet melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutasjon (identifisert via NextGen-sekvensering ved bruk av DFCI/BWH OncoPanel eller en hvilken som helst CLIA-sertifisert metode) og ha hatt sykdomsprogresjon på tidligere BRAF og MEK-hemmerbehandling.
• Deltakere som melder seg på fase I-delen av forsøket må ha evaluerbar eller målbar sykdom.
• Deltakere som melder seg på fase II-delen av studien må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥ 10 mm med spiral CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Alder ≥ 18 år. Siden ingen doserings- eller bivirkningsdata er tilgjengelig for deltakere < 18 år, er barn ekskludert fra denne studien, men vil være kvalifisert for fremtidige pediatriske studier.
• ECOG ytelsesstatus 0 - 2 (se vedlegg A).
• Forventet levealder på over 8 uker.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplater ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institusjonell ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institusjonell ULN (for deltakere på antikoagulasjonsterapi, ≤ 1,5 × deres baseline-verdi)
  • aPTT ≤ 1,5 × institusjonell ULN (for deltakere på antikoagulasjonsterapi, ≤ 1,5 × deres baseline-verdi)
• Deltakerne må ha en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltakerne må ha en QTc på ≤ 470 msek for kvinner og ≤ 450 for menn på screening-EKG.

• Effektene av MCS110, trametinib og dabrafenib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi anti-kreftmidler er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studien varer deltakelse, og i 4 måneder etter siste dose av MCS110. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført MCS110-administrasjon. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon. Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.
  • Dobbelbarriereprevensjon: kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med et vaginalt sæddrepende middel (skum/gel/krem/stikkpille).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Deltakerne må ha arkivert tumorvev tilgjengelig. Deltakere uten arkivvev kan bli registrert etter hovedetterforskerens skjønn.
• All tidligere anti-kreftbehandlingsrelatert toksisitet (unntatt alopecia og laboratorieverdier som oppført i tabell 1) må være ≤ grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4 (CTCAE versjon 4.0; NCI, 2009) på tidspunktet for randomisering

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi, strålebehandling, biologisk terapi, større kirurgi eller et annet undersøkelsesmiddel innen 3 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C) før de gikk inn i studien. Tidligere bruk av BRAF/MEK-hemmere er tillatt uten utvaskingsperiode for fase I- og II-porsjonene.
• Deltakere som ikke har kommet seg til ≤ CTCAE grad 1 eller baseline fra toksisitet som følge av tidligere kreftbehandling før de gikk inn i studien (med unntak av alopecia og perifer nevropati som kan være ≤ grad 2).
• For påmelding til fase II-delen: deltakere som ikke har mottatt tidligere BRAF- eller MEK-hemmerbehandling.
• Deltakere med kjente ubehandlede hjernemetastaser bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger. Deltakere med en historie med hjernemetastaser som har blitt behandlet, ikke lenger tar kortikosteroider og har vært stabile på bildediagnostikk i ≥ 4 uker etter siste behandlingsdato er tillatt.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi MCS110, dabrafenib og trametinib er anti-kreftmidler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Graviditetsstatus vil bli verifisert på ulike punkter i forsøket og en serumgraviditetstest vil være nødvendig. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med MCS110, dabrafenib eller trametinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Deltakere med en kjent historie med HIV er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med MCS110, dabrafenib og trametinib med antiretrovirale midler. I tillegg har disse deltakerne økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi.
• Deltakere med en personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
• Deltakere med en historie med en andre primær malignitet. Unntak inkluderer: pasienter med en historie med maligniteter som ble behandlet kurativt og som ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart; resekert basal- og plateepitelkarsinom i huden, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.
• Deltakere med nedsatt GI-funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av dabrafenib og trametinib betydelig etter den behandlende etterforskeren (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon).
• Deltakere som ikke klarer å svelge eller beholde orale medisiner.
• Deltakere som krever samtidig administrering av sterke eller moderate CYP3A-hemmere, da disse medisinene kan endre dabrafenib- og trametinibkonsentrasjoner.
• Deltakere som trenger behandling med medisiner som er sterke eller moderate CYP3A-induktorer, da disse medisinene kan endre konsentrasjonen av trametinib.
• Deltakere med tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati (CSCR), retinal veneokklusjon (RVO) eller neovaskulær makuladegenerasjon.
• Deltakere med en historie med eller nåværende bevis på retinal veneokklusjon eller retinal pigmentepitelløsning.
• Deltakere som tar kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller tilsvarende). Unntak kan diskuteres med den samlede PI fra sak til sak.