MCS110 与 BRAF/MEK 抑制黑色素瘤患者

纳入标准：

• 对于 I 期部分的注册：参与者必须具有经组织学证实的黑色素瘤，带有 BRAF V600E 或 BRAF V600K 突变（使用 DFCI/BWH OncoPanel 或任何 CLIA 认证的方法通过 NextGen 测序鉴定）是转移性的或不可切除的，并且符合哪个标准治疗措施不存在或不再有效。
• 对于 II 期部分的注册：参与者必须患有经组织学证实的带有 BRAF V600E 或 BRAF V600K 突变的黑色素瘤（使用 DFCI/BWH OncoPanel 或任何 CLIA 认证的方法通过 NextGen 测序鉴定）并且在之前的 BRAF 中有疾病进展和 MEK 抑制剂治疗。
• 参加试验 I 期部分的参与者必须患有可评估或可测量的疾病。
• 参加试验 II 期部分的参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少可以在至少一个维度上准确测量的病灶（非结节病灶的最长直径和结节病灶的短轴记录）如下≥ 10 mm 螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 年龄 ≥ 18 岁。 由于目前没有 18 岁以下参与者的剂量或不良事件数据，儿童被排除在本研究之外，但有资格参加未来的儿科试验。
• ECOG 性能状态 0 - 2（见附录 A）。
• 预期寿命大于 8 周。

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.5 K/uL
  • 血小板 ≥ 100 K/uL
  • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
  • 总胆红素 ≤ 1.5 × 机构正常上限 (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构 ULN
  • 血清肌酐≤ 1.5 × 机构 ULN
  • PT-INR ≤ 1.5 × 机构 ULN（对于接受抗凝治疗的参与者，≤ 1.5 × 其基线值）
  • aPTT ≤ 1.5 × 机构 ULN（对于接受抗凝治疗的参与者，≤ 1.5 × 其基线值）
• 参与者的左心室射血分数 (LVEF) 必须≥ 50%。
• 参加者在筛查心电图上的 QTc 女性必须≤ 470 毫秒，男性必须≤ 450。

• MCS110、trametinib 和 dabrafenib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为已知抗癌剂会致畸，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前，在研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）参与，并在最后一剂 MCS110 后持续 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 在本方案中接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及 MCS110 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 <1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药。 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。
  • 双屏障避孕：避孕套和封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）和阴道杀精剂（泡沫/凝胶/乳膏/栓剂）。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 参与者必须有可用的存档肿瘤组织。 没有档案组织的参与者可以由主要研究者自行决定是否参加。
• 根据不良事件通用术语标准第 4 版（CTCAE 版本 4.0；NCI，2009），所有先前的抗癌治疗相关毒性（表 1 中列出的脱发和实验室值除外）必须≤ 1 级随机化

排除标准：

• 在进入研究前 3 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗、放疗、生物疗法、大手术或其他研究药物的参与者。 允许使用以前的 BRAF/MEK 抑制剂，I 期和 II 期部分没有清除期。
• 由于在进入研究之前接受过癌症治疗而未从毒性恢复到≤ CTCAE 1 级或基线的参与者（脱发和周围神经病变除外，它们可能≤ 2 级）。
• 对于 II 期部分的入组：之前未接受过 BRAF 或 MEK 抑制剂治疗的参与者。
• 患有已知未经治疗的脑转移的参与者应被排除在该临床试验之外，因为他们预后不良，而且他们经常出现进行性神经功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。 允许有脑转移病史且已接受治疗、不再服用皮质类固醇并且在最后一次治疗后影像学稳定≥ 4 周的参与者。
• 归因于与 MCS110、dabrafenib 或 trametinib 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 MCS110、达拉非尼和曲美替尼是具有潜在致畸或流产作用的抗癌剂。 妊娠状态将在试验的不同时间点得到验证，并且需要进行血清妊娠试验。 由于母亲接受 MCS110、达拉非尼或曲美替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 MCS110、达拉非尼或曲美替尼治疗，则应停止母乳喂养。
• 具有已知 HIV 病史的参与者不符合条件，因为 MCS110、dabrafenib 和 trametinib 与抗逆转录病毒药物可能发生药代动力学相互作用。 此外，这些参与者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加。
• 具有长 QT 综合征个人或家族史的参与者。
• 具有第二原发性恶性肿瘤病史的参与者。 例外情况包括：具有恶性肿瘤病史的患者在进入研究前 3 年内接受过治愈性治疗且未复发；切除了皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，以及完全切除了任何类型的原位癌。
• 胃肠道功能受损或胃肠道疾病的参与者，根据治疗研究者的意见，可能会显着改变达拉非尼和曲美替尼的吸收（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）。
• 无法吞咽或保留口服药物的参与者。
• 需要同时服用强效或中效 CYP3A 抑制剂的参与者，因为这些药物可能会改变达拉非尼和曲美替尼的浓度。
• 需要使用强或中度 CYP3A 诱导剂药物治疗的参与者，因为这些药物可能会改变曲美替尼的浓度。
• 参与者在眼科检查中有视网膜病变证据，被认为是神经感觉性视网膜脱离/中心性浆液性脉络膜视网膜病变 (CSCR)、视网膜静脉阻塞 (RVO) 或新生血管性黄斑变性的危险因素。
• 有视网膜静脉阻塞或视网膜色素上皮脱离病史或当前证据的参与者。
• 服用皮质类固醇（≥ 10 毫克泼尼松或等效药物）的参与者。 可以根据具体情况与总体 PI 讨论例外情况。