MCS110, jossa on BRAF/MEK-esto melanoomapotilailla

Sisällyttämiskriteerit:

• Ilmoittautuminen vaiheen I osaan: osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatio (tunnistettu NextGen-sekvensoinnilla DFCI/BWH OncoPanelilla tai millä tahansa CLIA-sertifioidulla menetelmällä), joka on metastaattinen tai ei leikattavissa ja jonka standardi parantavia toimenpiteitä ei ole olemassa tai ne eivät ole enää tehokkaita.
• Ilmoittautuminen vaiheen II osioon: osallistujilla on oltava histologisesti vahvistettu melanooma, jossa on BRAF V600E- tai BRAF V600K -mutaatio (tunnistettu NextGen-sekvensoinnilla DFCI/BWH OncoPanelilla tai millä tahansa CLIA-sertifioidulla menetelmällä) ja heillä on oltava taudin eteneminen aikaisemmassa BRAF-tutkimuksessa. ja MEK-inhibiittorihoito.
• Kokeen vaiheen I osaan ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava arvioitava tai mitattavissa oleva sairaus.
• Kokeen vaiheen II osaan ilmoittautuvilla osallistujilla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdestä ulottuvuudesta (pisin mitattava halkaisija ei-solmukohtaisten vaurioiden osalta ja lyhyt akseli solmuvaurioiden osalta). ≥ 10 mm spiraali-CT-skannauksella, MRI:llä tai jarrusatulalla kliinisen tutkimuksen mukaan. Katso osa 11 mitattavissa olevan sairauden arvioinnista.
• Ikä ≥ 18 vuotta. Koska tällä hetkellä ei ole saatavilla tietoja annostelusta tai haittavaikutuksista alle 18-vuotiaista osallistujista, lapset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, mutta he ovat kelvollisia tuleviin pediatrisiin tutkimuksiin.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 - 2 (katso liite A).
• Odotettavissa oleva elinikä yli 8 viikkoa.

• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 K/uL
  • Verihiutaleet ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × laitoksen ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × laitoksen ULN (antikoagulaatiohoitoa saaville osallistujille ≤ 1,5 × heidän perusarvonsa)
  • aPTT ≤ 1,5 × laitoksen ULN (antikoagulaatiohoitoa saaville osallistujille ≤ 1,5 × heidän perusarvonsa)
• Osallistujilla on oltava vasemman kammion ejektiofraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Osallistujien QTc-ajan on oltava ≤ 470 ms naisilla ja ≤ 450 miehillä seulonta-EKG:ssä.

• MCS110:n, trametinibin ja dabrafenibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska syövän vastaisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; pidättyvyys) ennen tutkimukseen tuloa tutkimuksen ajan. osallistumiseen ja 4 kuukauden ajan viimeisen MCS110-annoksen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta MCS110:n annon jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy. Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista.
  • Kaksoisesteehkäisy: kondomi ja okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on emättimen siittiöitä tuhoava aine (vaahto/geeli/voide/peräpuikko).
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Osallistujilla on oltava saatavilla arkistoitu kasvainkudos. Osallistujat, joilla ei ole arkistokudosta, voidaan ottaa mukaan päätutkijan harkinnan mukaan.
• Kaikkien aikaisempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja taulukossa 1 lueteltuja laboratorioarvoja) on oltava ≤ luokkaa 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4 (CTCAE versio 4.0; NCI, 2009) mukaan tapahtumahetkellä. satunnaistaminen

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa, sädehoitoa, biologista hoitoa, suurta leikkausta tai muuta tutkimusainetta 3 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) ennen tutkimukseen osallistumista. Aikaisempi BRAF/MEK-estäjien käyttö on sallittu ilman huuhtoutumisjaksoa faasin I ja II osille.
• Osallistujat, jotka eivät ole toipuneet ≤ CTCAE-asteelle 1 tai lähtötasolle aiemman syöpähoidon seurauksena ennen tutkimukseen osallistumista (poikkeuksena hiustenlähtö ja perifeerinen neuropatia, jotka voivat olla ≤ asteen 2).
• Ilmoittautuminen vaiheen II osioon: osallistujat, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa BRAF- tai MEK-inhibiittorihoitoa.
• Osallistujat, joilla tiedetään hoitamattomia aivometastaaseja, tulisi sulkea pois tästä kliinisestä tutkimuksesta, koska heidän ennusteensa on huono ja koska heille kehittyy usein progressiivinen neurologinen toimintahäiriö, joka häiritsisi neurologisten ja muiden haittatapahtumien arviointia. Osallistujat, joilla on aivojen etäpesäkkeitä, jotka on hoidettu, jotka eivät enää käytä kortikosteroideja ja jotka ovat pysyneet kuvantamisessa vakaana ≥ 4 viikon ajan viimeisen hoitopäivän jälkeen, ovat sallittuja.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin MCS110, dabrafenibi tai trametinibi.
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska MCS110, dabrafenibi ja trametinibi ovat syövän vastaisia ​​aineita, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Raskaustila varmistetaan tutkimuksen eri kohdissa ja vaaditaan seerumin raskaustesti. Koska äidin MCS110:llä, dabrafenibillä tai trametinibillä hoidettujen haittatapahtumien riski on tuntematon, mutta mahdollinen haittavaikutusten riski imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan MCS110:llä, dabrafenibillä tai trametinibillä.
• Osallistujat, joilla on tiedossa HIV-sairaus, eivät ole tukikelpoisia, koska MCS110:n, dabrafenibin ja trametinibin ja antiretroviraalisten aineiden kanssa voi olla farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia. Lisäksi näillä osallistujilla on lisääntynyt tappavien infektioiden riski, kun heitä hoidetaan luuydinsuppressiivisella hoidolla.
• Osallistujat, joilla on henkilökohtainen tai suvussa ollut pitkä QT-oireyhtymä.
• Osallistujat, joilla on ollut toinen primaarinen pahanlaatuisuus. Poikkeuksia ovat: potilaat, joilla on ollut pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ja jotka eivät ole uusiutuneet 3 vuoden aikana ennen tutkimukseen tuloa; resektoidut ihon tyvi- ja levyepiteelikarsinoomat sekä täysin resektoidut in situ kaikentyyppiset karsinoomat.
• Osallistujat, joilla on ruoansulatuskanavan toimintahäiriö tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa dabrafenibin ja trametinibin imeytymistä hoitavan tutkijan mielestä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio).
• Osallistujat, jotka eivät pysty nielemään tai säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä.
• Osallistujat, jotka edellyttävät voimakkaiden tai kohtalaisten CYP3A-estäjien samanaikaista antoa, koska nämä lääkkeet voivat muuttaa dabrafenibin ja trametinibin pitoisuuksia.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat hoitoa lääkkeillä, jotka ovat vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A:n indusoijia, koska nämä lääkkeet voivat muuttaa trametinibin pitoisuutta.
• Osallistujat, joilla on näyttöä verkkokalvon patologiasta oftalmologisessa tutkimuksessa, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen/keskisen seroosisen korioretinopatian (CSCR), verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.
• Osallistujat, joilla on ollut verkkokalvon laskimotukos tai verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtoaminen tai joilla on tällä hetkellä näyttöä siitä.
• Osallistujat, jotka käyttävät kortikosteroideja (≥ 10 mg prednisonia tai vastaavaa). Poikkeuksista voidaan keskustella tapauskohtaisesti Overall PI:n kanssa.