MCS110 med BRAF/MEK-hämning hos patienter med melanom

Inklusionskriterier:

• För inskrivning till fas I-delen: deltagare måste ha ett histologiskt bekräftat melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identifierad via NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller någon CLIA-certifierad metod) som är metastatisk eller icke-opererbar och för vilken standard botande åtgärder finns inte eller är inte längre effektiva.
• För inskrivning till fas II-delen: deltagare måste ha ett histologiskt bekräftat melanom med en BRAF V600E- eller BRAF V600K-mutation (identifierad via NextGen-sekvensering med DFCI/BWH OncoPanel eller någon CLIA-certifierad metod) och ha haft sjukdomsprogression på tidigare BRAF och MEK-hämmarebehandling.
• Deltagare som anmäler sig till fas I-delen av försöket måste ha evaluerbar eller mätbar sjukdom.
• Deltagare som anmäler sig till fas II-delen av försöket måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller skjutmått genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom inga doserings- eller biverkningsdata för närvarande finns tillgängliga hos deltagare < 18 år, utesluts barn från denna studie men kommer att vara berättigade till framtida pediatriska prövningar.
• ECOG-prestandastatus 0 - 2 (se bilaga A).
• Förväntad livslängd på mer än 8 veckor.

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 K/uL
  • Blodplättar ≥ 100 K/uL
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN
  • PT-INR ≤ 1,5 × institutionell ULN (för deltagare på antikoagulationsterapi, ≤ 1,5 × deras baslinjevärde)
  • aPTT ≤ 1,5 × institutionell ULN (för deltagare på antikoagulationsterapi, ≤ 1,5 × deras baslinjevärde)
• Deltagarna måste ha en vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Deltagarna måste ha en QTc på ≤ 470 msek för kvinnor och ≤ 450 för män på screening-EKG.

• Effekterna av MCS110, trametinib och dabrafenib på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom anticancermedel är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten, under hela studietiden. deltagande och i 4 månader efter den sista dosen av MCS110. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av MCS110. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor före studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel. Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling.
  • Dubbelbarriär preventivmedel: kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/kräm/suppositorium).
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste ha arkivtumörvävnad tillgänglig. Deltagare utan arkivvävnad kan registreras efter huvudutredarens gottfinnande.
• Alla tidigare anti-cancerbehandlingsrelaterade toxiciteter (förutom alopeci och laboratorievärden som anges i Tabell 1) måste vara ≤ Grad 1 enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0; NCI, 2009) vid tidpunkten för randomisering

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, större operation eller annat prövningsmedel inom 3 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien. Tidigare användning av BRAF/MEK-hämmare är tillåten utan tvättperiod för fas I- och fas II-portionerna.
• Deltagare som inte har återhämtat sig till ≤ CTCAE grad 1 eller baseline från toxicitet som ett resultat av tidigare cancerbehandling innan de gick in i studien (med undantag för alopeci och perifer neuropati som kan vara ≤ grad 2).
• För inskrivning till fas II-delen: deltagare som inte har fått tidigare behandling med BRAF- eller MEK-hämmare.
• Deltagare med kända obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Deltagare med en historia av hjärnmetastaser som har behandlats, som inte längre tar kortikosteroider och som har varit stabila på bildbehandling i ≥ 4 veckor efter sista behandlingsdatum är tillåtna.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom MCS110, dabrafenib och trametinib är anticancermedel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Graviditetsstatus kommer att verifieras vid olika tillfällen i försöket och ett serumgraviditetstest kommer att krävas. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med MCS110, dabrafenib eller trametinib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med MCS110, dabrafenib eller trametinib.
• Deltagare med en känd historia av HIV är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med MCS110, dabrafenib och trametinib med antiretrovirala medel. Dessutom löper dessa deltagare en ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi.
• Deltagare med en personlig eller familjehistoria med långt QT-syndrom.
• Deltagare med en historia av en andra primär malignitet. Undantag inkluderar: patienter med en historia av maligniteter som behandlats kurativt och som inte har återkommit inom 3 år före studiestart; resekerade basala och skivepitelcancer i huden och fullständigt resekerade karcinom in situ av vilken typ som helst.
• Deltagare med nedsatt GI-funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av dabrafenib och trametinib enligt den behandlande utredaren (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion).
• Deltagare som inte kan svälja eller behålla oral medicin.
• Deltagare som kräver samtidig administrering av starka eller måttliga CYP3A-hämmare, eftersom dessa mediciner kan förändra koncentrationerna av dabrafenib och trametinib.
• Deltagare som behöver behandling med mediciner som är starka eller måttliga CYP3A-inducerare, eftersom dessa mediciner kan förändra koncentrationen av trametinib.
• Deltagare med tecken på retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati (CSCR), retinal venocklusion (RVO) eller neovaskulär makuladegeneration.
• Deltagare med en historia av eller aktuella tecken på retinal venocklusion eller retinal pigmentepitelavlossning.
• Deltagare som tar kortikosteroider (≥ 10 mg prednison eller motsvarande). Undantag kan diskuteras med den övergripande PI från fall till fall.