Sikkerhed og tolerabilitet af TAR-200 og Nivolumab hos forsøgspersoner med muskelinvasiv blærekræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bevis for muskelinvasiv urothelial carcinom i blæren (stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Forsøgspersoner med blandet histologi skal have dokumenteret dominerende overgangscellemønster med ikke mere end 10 % pladeepladedifferentiering og 10 % kirteldifferentiering. Mikropapillære/sarcomatoid/adenocarcinom/plasmacytoid varianter er ikke tilladt.
2. Forsøgspersoner med en total tumorstørrelse på ≤2 cm efter TURBT er kvalificerede. Forsøgspersoner med en tumor eller tumorer på i alt >2 cm ved screening skal gennemgå en anden debulking TURBT for at reducere tumor(erne) til ≤2 cm for at være kvalificerede til behandling.

3. Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion, som dokumenteret af følgende laboratorievurderinger udført inden for 28 dage før dosering:

   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.500/mm3
   • Blodpladeantal ≥100.000/mm3
   • Total bilirubin ≤1,5x øvre normalgrænse (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5x ULN
   • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (vurderet ved hjælp af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] ligningen)
4. Villig til at gennemgå flere cystoskopier i løbet af undersøgelsen for fjernelse af TAR-200 og undersøgelse efter indsættelse.
5. Anses for berettiget til og villig til at gennemgå RC af den behandlende urolog.

6. Forsøgspersoner skal nægte cisplatin-baseret kombinationskemoterapi (og forstå risikoen og fordelene ved at gøre det) eller anses for at være uegnede til cisplatin-baseret kemoterapi ved at opfylde mindst et af følgende kriterier:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (vurderet ved hjælp af CKD-EPI-ligningen)
   • Almindelige terminologikriterier for uønskede hændelser (CTCAE) v4 Grad ≥2 audiometrisk høretab
   • CTCAE v4 Grad ≥2 perifer neuropati
7. Forudgående systemisk kemoterapi til andre indikationer end urothelialcellecarcinom i blæren er tilladt. Alle toksiciteter, der tilskrives tidligere anti-cancerterapi, bortset fra alopeci og træthed, skal være forsvundet til grad 1 (National Cancer Institute CTCAE version 4.03) eller baseline før administration af undersøgelseslægemidlet. Deltagere med toksicitet tilskrevet tidligere antikræftbehandling, som ikke forventes at forsvinde og resultere i langvarige følgesygdomme, såsom perifer neuropati efter platinbaseret terapi eller audiometrisk høretab, har tilladelse til at tilmelde sig.
8. Skriftligt informeret samtykke og tilladelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger opnået i henhold til lokal lovgivning.
9. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (hormonel eller intrauterin enhed [IUD] præventionsmetode med en fejlrate på <1 %, når den anvendes konsekvent og korrekt; eller afholdenhed) i hele varigheden behandling med TAR-200 i kombination med nivolumab plus 5 halveringstider af undersøgelsesbehandling plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus), i alt 5 måneder efter afslutning af behandlingen. Bemærk: WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention, men skal stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet i denne protokol.
11. WOCBP skal have en negativ graviditetstest inden for 24 timer før undersøgelsesdag 0.
12. Mænd skal være villige til at bruge en effektiv præventionsmetode for at undgå sædoverførsel (dobbeltbarrieremetode) eller abstinens under behandlingen med TAR 200 i kombination med nivolumab plus 5 halveringstider af undersøgelsesbehandlingen plus 90 dage (varighed af sædomsætning), i i alt 7 måneder efter endt behandling. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum.
13. Azoospermiske mænd bør også bruge dobbeltbarriere præventionsmetoder for at undgå kontaminering af den ikke-behandlede seksuelle partner.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive maligniteter inden for 3 år med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død behandlet med forventet helbredende resultat.
2. Forudgående systemisk kemoterapi til urothelialcellecarcinom i blæren.
3. Forudgående behandling med et anti-programmeret død-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytantigen-4 (CTLA-4) antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje.
4. Bækkenstrålebehandling administreret inden for mindre end 6 måneder før indskrivning. Forsøgspersoner, der modtog strålebehandling ≥ 6 måneder før indskrivning, må ikke påvise cystoskopiske beviser eller symptomer på strålingscystitis.
5. Forsøgspersoner, der har behov for immunsuppressiv medicin såsom methotrexat, tumornekrosefaktorhæmmere eller systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednison-ækvivalenter) inden for 2 uger før studiets lægemiddeladministration. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
6. Personer med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
7. Tilstedeværelse af ethvert anatomisk træk i blæren eller urinrøret, som efter investigatorens mening kan forhindre sikker placering, opholdsbrug eller fjernelse af TAR 200.
8. Pyeloureteral tube eksternt til huden er ekskluderende. Unilateral nefrostomitube eller ureteral stent er tilladt, så længe det ikke forstyrrer placering eller tilbageholdelse af TAR-200 i blæren.
9. Indlagt katetre er ikke tilladt.
10. Personer med tegn på blæreperforation under diagnostisk cystoskopi kan behandles, hvis perforationen er forsvundet før dosering.
11. Blære post-void restvolumen på >500 ml.
12. Anamnese med diagnose af neurogen blære, der kræver intermitterende kateterisering.
13. Aktive, ukontrollerede urogenitale bakterielle, virale eller svampeinfektioner, herunder urinvejsinfektion (UTI). Hud-/neglesvampeinfektioner er ikke udelukkende. Forsøgspersoner med aktiv helvedesild (varicella zoster-infektion) vil blive udelukket fra undersøgelsen.
14. Forsøgspersoner med en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus RNA eller hepatitis C antistof (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion.
15. Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom. Bemærk: Test for HIV skal udføres på steder, hvor det er påbudt lokalt.
16. Ukontrolleret binyrebarkinsufficiens.
17. New York Heart Associations funktionelle klassifikation af hjertesvigt: Klasse III eller IV (bilag 1).
18. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≥2.
19. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
20. Forsøgspersoner, der har haft en historie med akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering.
21. Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet.
22. Forsøgspersoner skal være kommet sig over virkningerne af større operationer, der kræver generel anæstesi eller betydelig traumatisk skade mindst 14 dage før undersøgelsesdag 0.
23. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for gemcitabin (eller andre lægemiddelhjælpestoffer i TAR-200) eller lægemidler, der er kemisk relateret til gemcitabin.
24. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for enhedens bestanddel eller indsættermaterialer.
25. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nivolumab lægemiddelkomponenter.
26. Kvinde, der er gravid (som bekræftet ved urinprøve på tidspunktet for screening) eller ammende eller i den fødedygtige alder og ikke bruger acceptable præventionsmetoder.
27. Besvær med at give blodprøver.
28. Demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
29. Brug af et forsøgsprodukt (IP) inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for undersøgelsesdag 0.
30. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet. (Bemærk: under visse særlige omstændigheder kan en person, der har været fængslet, inkluderes eller tillades at fortsætte som subjekt. Der gælder strenge betingelser, og sponsorgodkendelse er påkrævet.)
31. Forsøgspersoner, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom

Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.