Безопасность и переносимость TAR-200 и ниволумаба у пациентов с мышечно-инвазивным раком мочевого пузыря

Критерии включения:

1. Гистологическое доказательство мышечно-инвазивного уротелиального рака мочевого пузыря (стадия cT2-cT3b, N0-1, M0). Субъекты со смешанной гистологией должны иметь задокументированную доминантную переходную клеточную структуру с не более чем 10% плоскоклеточной дифференцировкой и 10% железистой дифференцировкой. Микропапиллярные/саркоматоидные/аденокарциномы/плазмоцитоидные варианты не допускаются.
2. Субъекты с общим размером опухоли ≤2 см после трансуретральной резекции мочевого пузыря имеют право на участие. Субъекты с опухолью или опухолями размером более 2 см при скрининге должны пройти вторую ТУР по уменьшению объема, чтобы уменьшить опухоль (опухоли) до ≤2 см, чтобы иметь право на лечение.

3. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, подтвержденная следующими лабораторными исследованиями, проведенными в течение 28 дней до приема препарата:

   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3
   • Общий билирубин ≤1,5x верхней границы нормы (ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5x ВГН
   • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 m2 (оценено с использованием уравнения Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI])
4. Готов пройти несколько цистоскопий во время исследования удаления TAR-200 и осмотра после введения.
5. Лечащий уролог считает, что имеет право и готов пройти RC.

6. Субъекты должны отказаться от комбинированной химиотерапии на основе цисплатина (и понимать риски и преимущества этого) или быть признаны непригодными для химиотерапии на основе цисплатина, если они соответствуют хотя бы одному из следующих критериев:

   • СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 (оценка по уравнению CKD-EPI)
   • Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE) v4 Аудиометрическая потеря слуха ≥2 степени
   • CTCAE v4 периферическая невропатия ≥2 степени
7. Разрешена предшествующая системная химиотерапия по показаниям, отличным от уротелиально-клеточного рака мочевого пузыря. Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, за исключением алопеции и утомляемости, должны были снизиться до степени 1 (версия 4.03 Национального института рака CTCAE) или до исходного уровня до введения исследуемого препарата. Участникам с токсичностью, связанной с предшествующей противораковой терапией, которые, как ожидается, не исчезнут и не приведут к длительным последствиям, таким как периферическая невропатия после терапии на основе платины или аудиометрическая потеря слуха, разрешено регистрироваться.
8. Письменное информированное согласие и разрешение на раскрытие личной медицинской информации, полученное в соответствии с местным законодательством.
9. Возраст ≥18 лет на момент согласия.
10. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции (метод контрацепции с гормональной или внутриматочной спиралью [ВМС] с частотой неудач <1% при постоянном и правильном использовании; или воздержание) в течение всего периода лечения TAR-200 в комбинации с ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), в общей сложности 5 месяцев после завершения лечения. Примечание. WOCBP, которые постоянно не ведут активную гетеросексуальную жизнь, освобождаются от требований к контрацепции, но все же должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом протоколе.
11. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 24 часов до дня исследования 0.
12. Мужчины должны быть готовы использовать эффективный метод контрацепции, чтобы избежать переноса семени (метод двойного барьера), или воздерживаться от употребления наркотиков в течение всего периода лечения TAR 200 в комбинации с ниволумабом плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата плюс 90 дней (длительность оборот спермы), в общей сложности 7 месяцев после завершения лечения. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени.
13. Мужчины с азооспермией также должны использовать методы контрацепции с двойным барьером, чтобы избежать заражения полового партнера, не получающего лечения.

Критерий исключения:

1. Активные злокачественные новообразования в течение 3 лет, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом.
2. Предыдущая системная химиотерапия уротелиально-клеточного рака мочевого пузыря.
3. Предшествующее лечение антителами против запрограммированной смерти-1 (PD-1), анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном-4 (CTLA-4) или любым другим антителом. или лекарственное средство, специально нацеленное на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек.
4. Тазовая лучевая терапия проводилась менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. Субъекты, получившие лучевую терапию за ≥6 месяцев до включения в исследование, не должны иметь цистоскопических данных или симптомов радиационного цистита.
5. Субъекты, которым требуются иммуносупрессивные препараты, такие как метотрексат, ингибиторы фактора некроза опухоли или системные кортикостероиды (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение 2 недель до введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.
6. Субъекты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
7. Наличие любых анатомических особенностей мочевого пузыря или уретры, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать безопасному размещению, постоянному использованию или удалению TAR 200.
8. Пиелоуретеральная трубка, выведенная на кожу, является исключением. Односторонняя нефростомическая трубка или мочеточниковый стент разрешены, если они не мешают размещению или удержанию TAR-200 в мочевом пузыре.
9. Постоянные катетеры не допускаются.
10. Пациентов с признаками перфорации мочевого пузыря во время диагностической цистоскопии можно лечить, если перфорация разрешилась до введения дозы.
11. Остаточный объем мочевого пузыря после опорожнения > 500 мл.
12. Диагноз нейрогенного мочевого пузыря, требующий периодической катетеризации в анамнезе.
13. Активные, неконтролируемые урогенитальные бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, включая инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Грибковые инфекции кожи/ногтей не являются исключением. Субъекты с активным опоясывающим лишаем (инфекция ветряной оспы) будут исключены из исследования.
14. Субъекты с положительным тестом на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg), РНК вируса гепатита С или антитела к гепатиту С (антитела к гепатиту С), указывающие на острую или хроническую инфекцию.
15. Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита. Примечание. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, предусмотренных местным законодательством.
16. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
17. Функциональная классификация сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации: Класс III или IV (Приложение 1).
18. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2.
19. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
20. Субъекты, у которых в анамнезе были острый дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость и карциноматоз брюшной полости, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
21. Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению предполагаемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
22. Субъекты должны были оправиться от последствий серьезной операции, требующей общей анестезии, или серьезной травмы не менее чем за 14 дней до дня исследования 0.
23. История аллергии или гиперчувствительности к гемцитабину (или другим вспомогательным веществам препарата в TAR-200) или препаратам, химически связанным с гемцитабином.
24. Аллергия или гиперчувствительность к компонентам устройства или материалам для вставки в анамнезе.
25. История аллергии или гиперчувствительности к компонентам препарата ниволумаб.
26. Субъект женского пола, который беременен (что подтверждается анализом мочи во время скрининга), кормит грудью или имеет детородный потенциал и не использует приемлемые методы контрацепции.
27. Трудности с предоставлением образцов крови.
28. Деменция, измененное психическое состояние или любое психическое состояние, которое препятствует пониманию или предоставлению информированного согласия.
29. Использование исследуемого продукта (IP) в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до дня исследования 0.
30. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму. (Примечание: при определенных обстоятельствах лицо, которое было заключено в тюрьму, может быть включено или ему разрешено оставаться в качестве субъекта. Применяются строгие условия и требуется одобрение спонсора.)
31. Субъекты, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.

Могут применяться другие критерии включения/исключения, определенные протоколом.