Sikkerhet og toleranse for TAR-200 og Nivolumab hos pasienter med muskelinvasiv blærekreft

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bevis på muskelinvasivt urotelialt karsinom i blæren (stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Forsøkspersoner med blandet histologi må ha dokumentert dominerende overgangscellemønster med ikke mer enn 10 % plateepiteldifferensiering og 10 % kjerteldifferensiering. Mikropapillære/sarkomatoide/adenokarsinom/plasmacytoidvarianter er ikke tillatt.
2. Personer med en total tumorstørrelse på ≤2 cm etter TURBT er kvalifisert. Personer med en svulst eller svulster på til sammen >2 cm ved screening må gjennomgå en andre debulking-TURBT for å redusere svulsten(e) til ≤2 cm for å være kvalifisert for behandling.

3. Tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon, som dokumentert av følgende laboratorievurderinger utført innen 28 dager før dosering:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/mm3
   • Blodplateantall ≥100 000/mm3
   • Total bilirubin ≤1,5x øvre normalgrense (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤2,5x ULN
   • Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (vurdert ved hjelp av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-ligningen)
4. Villig til å gjennomgå flere cystoskopier under studien for fjerning av TAR-200 og undersøkelse etter innsetting.
5. Anses som kvalifisert for og villig til å gjennomgå RC av den behandlende urologen.

6. Forsøkspersoner må nekte cisplatinbasert kombinasjonskjemoterapi (og forstå risikoen og fordelene ved å gjøre det) eller anses som ikke kvalifisert for cisplatinbasert kjemoterapi ved å oppfylle minst ett av følgende kriterier:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (vurdert ved hjelp av CKD-EPI-ligningen)
   • Vanlige terminologikriterier for uønskede hendelser (CTCAE) v4 Grad ≥2 audiometrisk hørselstap
   • CTCAE v4 Grad ≥2 perifer nevropati
7. Forutgående systemisk kjemoterapi for andre indikasjoner enn urotelcellekarsinom i blæren er tillatt. Alle toksisiteter som tilskrives tidligere anti-kreftbehandling bortsett fra alopecia og fatigue må ha gått over til grad 1 (National Cancer Institute CTCAE versjon 4.03) eller baseline før administrering av studiemedikamentet. Deltakere med toksisitet tilskrevet tidligere kreftbehandling som ikke forventes å forsvinne og resultere i langvarige følgetilstander, slik som perifer nevropati etter platinabasert terapi eller audiometrisk hørselstap, har tillatelse til å registrere seg.
8. Skriftlig informert samtykke og autorisasjon for utlevering av personlig helseinformasjon innhentet i henhold til lokale lover.
9. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
10. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller intrauterin enhet [IUD] prevensjonsmetode med en sviktprosent på <1 % når den brukes konsekvent og riktig; eller avholdenhet) i hele varigheten behandling med TAR-200 i kombinasjon med nivolumab pluss 5 halveringstider av studiebehandling, pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus), i totalt 5 måneder etter avsluttet behandling. Merk: WOCBP som kontinuerlig ikke er heteroseksuelt aktive er unntatt fra prevensjonskrav, men må fortsatt gjennomgå graviditetstesting som beskrevet i denne protokollen.
11. WOCBP må ha en negativ graviditetstest innen 24 timer før studiedag 0.
12. Menn må være villige til å bruke en effektiv prevensjonsmetode for å unngå sædoverføring (dobbelbarrieremetode) eller abstinens under behandlingen med TAR 200 i kombinasjon med nivolumab pluss 5 halveringstider av studiebehandlingen, pluss 90 dager (varighet av spermomsetning), i totalt 7 måneder etter avsluttet behandling. I tillegg må mannlige deltakere være villige til å avstå fra sæddonasjon i denne tiden.
13. Azoospermiske menn bør også bruke doble barriere-prevensjonsmetoder for å unngå kontaminering av den seksuelle partneren som ikke behandles.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive maligniteter innen 3 år bortsett fra de med ubetydelig risiko for metastaser eller død behandlet med forventet kurativt resultat.
2. Tidligere systemisk kjemoterapi for urotelcellekarsinom i blæren.
3. Tidligere behandling med et anti-programmert død-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-antigen-4 (CTLA-4) antistoff, eller et hvilket som helst annet antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle co-stimulering eller sjekkpunktveier.
4. Bekkenstrålebehandling gitt innen mindre enn 6 måneder før påmelding. Personer som mottok strålebehandling ≥ 6 måneder før innmelding må ikke vise til cystoskopiske bevis eller symptomer på strålecystitt.
5. Pasienter som trenger immundempende medisiner som metotreksat, tumornekrosefaktorhemmere eller systemiske kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) innen 2 uker før studiemedikamentadministrasjon. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
6. Personer med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Personer med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates meldt inn.
7. Tilstedeværelse av anatomiske trekk i blæren eller urinrøret som etter etterforskerens mening kan forhindre sikker plassering, bruk i oppholdet eller fjerning av TAR 200.
8. Pyeloureteral tube eksternt til huden er ekskluderende. Ensidig nefrostomitube eller ureteralstent er tillatt så lenge det ikke forstyrrer plassering eller retensjon av TAR-200 i blæren.
9. Innlagt katetre er ikke tillatt.
10. Pasienter med tegn på blæreperforasjon under diagnostisk cystoskopi kan behandles hvis perforasjonen har gått over før dosering.
11. Blære post-void restvolum på >500 ml.
12. Historie med diagnose av nevrogen blære som krever intermitterende kateterisering.
13. Aktive, ukontrollerte urogenitale bakterielle, virale eller soppinfeksjoner, inkludert urinveisinfeksjon (UTI). Hud/neglesoppinfeksjoner er ikke utelukkende. Personer med aktiv helvetesild (varicella zoster-infeksjon) vil bli ekskludert fra studien.
14. Personer med positiv test for hepatitt B-virusoverflateantigen (HBV sAg) eller hepatitt C-virus-RNA eller hepatitt C-antistoff (HCV-antistoff) som indikerer akutt eller kronisk infeksjon.
15. Kjent historie med positiv test for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom. Merk: Testing for HIV må utføres på steder der det er pålagt lokalt.
16. Ukontrollert binyrebarksvikt.
17. New York Heart Association funksjonell klassifisering av hjertesvikt: Klasse III eller IV (vedlegg 1).
18. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≥2.
19. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
20. Personer som har hatt en historie med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, gastrointestinal obstruksjon og abdominal karsinomatose, som er kjente risikofaktorer for tarmperforering.
21. Personer med interstitiell lungesykdom som er symptomatisk eller kan forstyrre påvisning eller håndtering av mistenkt legemiddelrelatert lungetoksisitet.
22. Forsøkspersonene må ha kommet seg etter effekten av større operasjoner som krever generell anestesi eller betydelig traumatisk skade minst 14 dager før studiedag 0.
23. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor gemcitabin (eller andre hjelpestoffer i TAR-200) eller legemidler kjemisk relatert til gemcitabin.
24. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor enhetens bestanddeler eller innstikkermaterialer.
25. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor nivolumab legemiddelkomponenter.
26. Kvinne som er gravid (som bekreftet ved urinprøve ved screening) eller ammende eller i fertil alder og ikke bruker akseptable prevensjonsmetoder.
27. Vanskeligheter med å gi blodprøver.
28. Demens, endret mental status eller en hvilken som helst psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
29. Bruk av et undersøkelsesprodukt (IP) innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før studiedag 0.
30. Fanger eller undersåtter som er ufrivillig fengslet. (Merk: under visse spesifikke omstendigheter kan en person som har vært fengslet inkluderes eller tillates å fortsette som subjekt. Strenge betingelser gjelder og sponsorgodkjenning kreves.)
31. Personer som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom

Andre protokolldefinerte inklusjons-/eksklusjonskriterier kan gjelde.