Innocuité et tolérance du TAR-200 et du nivolumab chez les sujets atteints d'un cancer de la vessie envahissant les muscles

Critère d'intégration:

1. Preuve histologique de carcinome urothélial invasif musculaire de la vessie (stade cT2-cT3b, N0-1, M0). Les sujets présentant une histologie mixte doivent avoir documenté un modèle de cellules transitionnelles dominantes avec pas plus de 10 % de différenciation squameuse et 10 % de différenciation glandulaire. Les variantes micropapillaires/sarcomatoïdes/adénocarcinomes/plasmocytoïdes ne sont pas autorisées.
2. Les sujets dont la taille totale de la tumeur est ≤ 2 cm après la TURBT sont éligibles. Les sujets avec une tumeur ou des tumeurs totalisant> 2 cm lors du dépistage doivent subir une deuxième TURBT de réduction de masse pour réduire la ou les tumeurs à ≤ 2 cm pour être éligibles au traitement.

3. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins, comme documenté par les évaluations de laboratoire suivantes effectuées dans les 28 jours précédant l'administration :

   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤2,5x LSN
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 (évalué à l'aide de l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
4. Disposé à subir plusieurs cystoscopies au cours de l'étude pour le retrait du TAR-200 et l'examen post-insertion.
5. Réputé éligible et disposé à subir une RC par l'urologue traitant.

6. Les sujets doivent refuser la chimiothérapie combinée à base de cisplatine (et comprendre les risques et les avantages de le faire) ou être jugés inéligibles à la chimiothérapie à base de cisplatine en remplissant au moins l'un des critères suivants :

   • DFG <60 ml/min/1,73 m2 (évalué à l'aide de l'équation CKD-EPI)
   • Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) v4 Perte auditive audiométrique de grade ≥2
   • CTCAE v4 Grade ≥2 neuropathie périphérique
7. Une chimiothérapie systémique antérieure pour des indications autres que le carcinome à cellules urothéliales de la vessie est autorisée. Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autres que l'alopécie et la fatigue doivent avoir été résolues au grade 1 (National Cancer Institute CTCAE version 4.03) ou au niveau de référence avant l'administration du médicament à l'étude. Les participants présentant des toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur qui ne devraient pas se résoudre et entraîner des séquelles durables, telles qu'une neuropathie périphérique après un traitement à base de platine ou une perte auditive audiométrique, sont autorisés à s'inscrire.
8. Consentement éclairé écrit et autorisation de divulgation des renseignements personnels sur la santé obtenus conformément aux lois locales.
9. Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception très efficace (méthode contraceptive hormonale ou intra-utérine [DIU] avec un taux d'échec <1 % lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte ; ou abstinence) pendant toute la durée de traitement avec TAR-200 en association avec nivolumab plus 5 demi-vies du traitement à l'étude, plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire), pour un total de 5 mois après la fin du traitement. Remarque : les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actifs en permanence sont exemptés des exigences en matière de contraception, mais doivent tout de même subir un test de grossesse tel que décrit dans ce protocole.
11. WOCBP doit avoir un test de grossesse négatif dans les 24 heures précédant le jour d'étude 0.
12. Les hommes doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception efficace pour éviter le transfert séminal (méthode à double barrière) ou l'abstinence pendant la durée du traitement par TAR 200 en association avec nivolumab plus 5 demi-vies du traitement à l'étude, plus 90 jours (durée de renouvellement du sperme), pour un total de 7 mois après la fin du traitement. De plus, les participants masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période.
13. Les hommes azoospermiques doivent également utiliser des méthodes contraceptives à double barrière pour éviter la contamination du partenaire sexuel non traité.

Critère d'exclusion:

1. Tumeurs malignes actives dans les 3 ans, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès traitées avec un résultat curatif attendu.
2. Chimiothérapie systémique antérieure pour le carcinome à cellules urothéliales de la vessie.
3. Traitement antérieur par un anticorps anti-mort programmée-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137 ou anti-cytotoxique T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), ou tout autre anticorps ou un médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle.
4. Radiothérapie pelvienne administrée moins de 6 mois avant l'inscription. Les sujets qui ont reçu une radiothérapie ≥ 6 mois avant l'inscription ne doivent présenter aucune preuve cystoscopique ni aucun symptôme de cystite radique.
5. Sujets qui ont besoin de médicaments immunosuppresseurs tels que le méthotrexate, les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale ou les corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) dans les 2 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
6. Sujets atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
7. Présence de toute caractéristique anatomique de la vessie ou de l'urètre qui, de l'avis de l'investigateur, peut empêcher la mise en place, l'utilisation à demeure ou le retrait en toute sécurité du TAR 200.
8. Le tube pyélo-urétéral extériorisé à la peau est exclusif. Un tube de néphrostomie unilatéral ou un stent urétéral est autorisé tant qu'il n'interfère pas avec le placement ou la rétention de TAR-200 dans la vessie.
9. Les sondes à demeure ne sont pas autorisées.
10. Les sujets présentant des signes de perforation de la vessie lors d'une cystoscopie diagnostique peuvent être traités si la perforation a disparu avant l'administration.
11. Volume résiduel post-mictionnel de la vessie > 500 mL.
12. Antécédents de diagnostic de vessie neurogène nécessitant un cathétérisme intermittent.
13. Infections bactériennes, virales ou fongiques urogénitales actives et non contrôlées, y compris les infections des voies urinaires (UTI). Les infections fongiques de la peau/des ongles ne sont pas exclusives. Les sujets atteints de zona actif (infection varicelle-zona) seront exclus de l'étude.
14. Sujets avec un test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou l'ARN du virus de l'hépatite C ou l'anticorps de l'hépatite C (anticorps du VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.
15. Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu. Remarque : Le test de dépistage du VIH doit être effectué sur les sites où cela est obligatoire localement.
16. Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
17. Classification fonctionnelle de l'insuffisance cardiaque de la New York Heart Association : Classe III ou IV (annexe 1).
18. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une angine de poitrine instable ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
20. - Sujets ayant des antécédents de diverticulite aiguë, d'abcès intra-abdominal, d'obstruction gastro-intestinale et de carcinomatose abdominale qui sont des facteurs de risque connus de perforation intestinale.
21. Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une toxicité pulmonaire suspectée liée au médicament.
22. Les sujets doivent avoir récupéré des effets d'une intervention chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale ou une blessure traumatique importante au moins 14 jours avant le jour d'étude 0.
23. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à la gemcitabine (ou à d'autres excipients médicamenteux du TAR-200) ou à des médicaments chimiquement liés à la gemcitabine.
24. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du dispositif ou aux matériaux d'insertion.
25. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament nivolumab.
26. Sujet féminin qui est enceinte (comme vérifié par un test d'urine au moment du dépistage) ou qui allaite ou qui est en âge de procréer et n'utilise pas de méthodes de contraception acceptables.
27. Difficulté à fournir des échantillons de sang.
28. Démence, état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou le consentement éclairé.
29. Utilisation d'un produit expérimental (IP) dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue, précédant le jour d'étude 0.
30. Prisonniers ou sujets incarcérés involontairement. (Remarque : dans certaines circonstances spécifiques, une personne qui a été emprisonnée peut être incluse ou autorisée à continuer en tant que sujet. Des conditions strictes s'appliquent et l'approbation du sponsor est requise.)
31. Les sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)

D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole pourraient s'appliquer.