Sicherheit und Verträglichkeit von TAR-200 und Nivolumab bei Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Histologischer Nachweis eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms der Harnblase (Stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Probanden mit gemischter Histologie müssen ein dokumentiertes dominantes Übergangszellmuster mit nicht mehr als 10 % Plattenepitheldifferenzierung und 10 % Drüsendifferenzierung aufweisen. Mikropapilläre/sarkomatoide/Adenokarzinom-/plasmazytoide Varianten sind nicht erlaubt.
2. Probanden mit einer Gesamttumorgröße von ≤ 2 cm nach TURBT sind geeignet. Patienten mit einem oder mehreren Tumoren, die beim Screening insgesamt > 2 cm groß sind, müssen sich einer zweiten Debulking-TURBT unterziehen, um den/die Tumor(en) auf ≤ 2 cm zu reduzieren, um für eine Behandlung in Frage zu kommen.

3. Angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion, wie durch die folgenden Laboruntersuchungen dokumentiert, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung durchgeführt wurden:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Gesamtbilirubin ≤1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5x ULN
   • Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (bewertet anhand der Gleichung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
4. Bereit, sich während der Studie mehreren Zystoskopien zur Entfernung von TAR-200 und zur Untersuchung nach dem Einsetzen zu unterziehen.
5. Vom behandelnden Urologen als geeignet und bereit erachtet, sich einer RC zu unterziehen.

6. Die Probanden müssen eine Cisplatin-basierte Kombinationschemotherapie ablehnen (und die damit verbundenen Risiken und Vorteile verstehen) oder für eine Cisplatin-basierte Chemotherapie als ungeeignet erachtet werden, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (berechnet mit der CKD-EPI-Gleichung)
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4 Audiometrischer Hörverlust Grad ≥2
   • CTCAE v4 Grad ≥2 periphere Neuropathie
7. Eine vorherige systemische Chemotherapie für andere Indikationen als das Urothelzellkarzinom der Blase ist zulässig. Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie und Müdigkeit, müssen vor der Verabreichung des Studienmedikaments auf Grad 1 (National Cancer Institute CTCAE Version 4.03) oder den Ausgangswert abgeklungen sein. Teilnehmer mit Toxizitäten, die auf eine vorherige Krebstherapie zurückzuführen sind und von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden und zu lang anhaltenden Folgeerscheinungen führen, wie z. B. periphere Neuropathie nach einer platinbasierten Therapie oder audiometrischer Hörverlust, dürfen sich anmelden.
8. Schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Weitergabe personenbezogener Gesundheitsdaten, die gemäß den örtlichen Gesetzen eingeholt wurden.
9. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, für die Dauer eine hochwirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder intrauterine Vorrichtung [IUP]-Methode zur Empfängnisverhütung mit einer Versagensrate von < 1 % bei konsequenter und korrekter Anwendung; oder Abstinenz) anzuwenden der Behandlung mit TAR-200 in Kombination mit Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten der Studienbehandlung plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 5 Monate nach Abschluss der Behandlung. Hinweis: WOCBP, die kontinuierlich nicht heterosexuell aktiv sind, sind von den Anforderungen an Verhütungsmittel befreit, müssen sich aber dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Protokoll beschrieben.
11. WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Studientag 0 einen negativen Schwangerschaftstest haben.
12. Männer müssen bereit sein, für die Dauer der Behandlung mit TAR 200 in Kombination mit Nivolumab plus 5 Halbwertszeiten der Studienbehandlung plus 90 Tage (Dauer von Spermienumsatz), für insgesamt 7 Monate nach Abschluss der Behandlung. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.
13. Azoospermische Männer sollten auch Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere anwenden, um eine Kontamination des nicht behandelten Sexualpartners zu vermeiden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Malignome innerhalb von 3 Jahren, mit Ausnahme von solchen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden.
2. Vorherige systemische Chemotherapie bei Urothelzellkarzinom der Blase.
3. Vorherige Behandlung mit einem Anti-Programmierter-Tod-1 (PD-1), Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-Zytotoxisches-T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielen.
4. Beckenstrahlentherapie, die innerhalb von weniger als 6 Monaten vor der Einschreibung durchgeführt wurde. Patienten, die ≥6 Monate vor der Aufnahme eine Strahlentherapie erhalten haben, dürfen keine zystoskopischen Anzeichen oder Symptome einer Strahlenzystitis aufweisen.
5. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments immunsuppressive Medikamente wie Methotrexat, Tumornekrosefaktor-Inhibitoren oder systemische Kortikosteroide (>10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Personen mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Probanden mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
7. Vorhandensein von anatomischen Merkmalen der Blase oder der Harnröhre, die nach Ansicht des Prüfarztes die sichere Platzierung, dauerhafte Anwendung oder Entfernung von TAR 200 verhindern könnten.
8. Der Pyeloureteralschlauch, der zur Haut nach außen zeigt, ist ausgeschlossen. Einseitige Nephrostomiekanülen oder Ureterstents sind zulässig, solange sie die Platzierung oder Retention von TAR-200 in der Blase nicht beeinträchtigen.
9. Verweilkatheter sind nicht erlaubt.
10. Patienten mit Anzeichen einer Blasenperforation während der diagnostischen Zystoskopie können behandelt werden, wenn die Perforation vor der Verabreichung abgeklungen ist.
11. Restvolumen der Blase nach der Blasenentleerung von >500 ml.
12. Vorgeschichte der Diagnose einer neurogenen Blase, die eine intermittierende Katheterisierung erfordert.
13. Aktive, unkontrollierte urogenitale bakterielle, virale oder Pilzinfektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen (UTI). Haut-/Nagelpilzinfektionen sind kein Ausschlusskriterium. Probanden mit aktiver Gürtelrose (Varicella-Zoster-Infektion) werden von der Studie ausgeschlossen.
14. Probanden mit einem positiven Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-RNA oder Hepatitis-C-Antikörper (HCV-Antikörper), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
15. Bekannter positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immundefizienzsyndrom. Hinweis: HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist.
16. Unkontrollierte Nebenniereninsuffizienz.
17. New York Heart Association Funktionale Klassifikation der Herzinsuffizienz: Klasse III oder IV (Anhang 1).
18. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, instabile Angina pectoris oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
20. Patienten mit einer Vorgeschichte von akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion und abdominaler Karzinomatose, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind.
21. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
22. Die Probanden müssen sich mindestens 14 Tage vor Studientag 0 von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben, die eine Vollnarkose oder eine erhebliche traumatische Verletzung erforderte.
23. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Gemcitabin (oder andere Arzneimittelhilfsstoffe in TAR-200) oder Arzneimittel, die chemisch mit Gemcitabin verwandt sind.
24. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Geräts oder die Materialien des Einführinstruments.
25. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nivolumab-Arzneimittelbestandteile.
26. Weibliches Subjekt, das schwanger ist (wie durch einen Urintest zum Zeitpunkt des Screenings bestätigt) oder stillt oder gebärfähig ist und keine akzeptablen Verhütungsmethoden anwendet.
27. Schwierigkeiten bei der Bereitstellung von Blutproben.
28. Demenz, veränderter Geisteszustand oder ein psychiatrischer Zustand, der das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
29. Verwendung eines Prüfpräparats (IP) innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor Studientag 0.
30. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind. (Anmerkung: Unter bestimmten Umständen kann eine Person, die inhaftiert war, aufgenommen oder als Subjekt weitergeführt werden. Es gelten strenge Bedingungen und die Zustimmung des Sponsors ist erforderlich.)
31. Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind

Andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien könnten gelten.