TAR-200:n ja nivolumabin turvallisuus ja siedettävyys potilailla, joilla on lihakseen invasiivinen virtsarakon syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologinen todiste virtsarakon lihasinvasiivisesta uroteelisyövästä (vaihe cT2-cT3b, N0-1, M0). Koehenkilöillä, joilla on sekoitettu histologia, vaaditaan dokumentoitu hallitseva siirtymävaiheen solukuvio, jossa ei ole enempää kuin 10 % levyepiteeliä ja 10 % rauhasten erilaistumista. Mikropapillaariset/sarkomatoidi-/adenokarsinooma-/plasmasytoidimuunnokset eivät ole sallittuja.
2. Koehenkilöt, joiden kasvaimen kokonaiskoko on ≤2 cm TURBT:n jälkeen, ovat kelvollisia. Koehenkilöille, joilla on kasvain tai kasvaimia, joiden kokonaismäärä on yli 2 cm seulonnassa, on suoritettava toinen TURBT-poisto, jotta tuumori (tuumorit) pienennetään ≤ 2 cm:iin, jotta ne olisivat kelvollisia hoitoon.

3. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta, mikä on dokumentoitu seuraavilla laboratoriotutkimuksilla, jotka on suoritettu 28 päivän sisällä ennen annostelua:

   • Hemoglobiini ≥9,0 g/dl
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500/mm3
   • Verihiutalemäärä ≥100 000/mm3
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5x normaalin yläraja (ULN)
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
   • Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (arvioitu kroonisen munuaistaudin epidemiologisen yhteistyön [CKD-EPI] -yhtälön avulla)
4. Valmis tekemään useita kystoskopioita tutkimuksen aikana TAR-200-poistoa ja asettamisen jälkeistä tutkimusta varten.
5. Hoitava urologi pitää RC-kelpoisena ja halukkaana siihen.

6. Koehenkilöiden on kieltäydyttävä sisplatiinipohjaisesta kemoterapiasta (ja ymmärrettävä sen riskit ja hyödyt) tai heidän on katsottava kelpaamattomiksi sisplatiinipohjaiseen kemoterapiaan, jos he täyttävät vähintään yhden seuraavista kriteereistä:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (arvioitu CKD-EPI-yhtälön avulla)
   • Yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) v4 Grade ≥2 audiometrinen kuulonalenema
   • CTCAE v4 Grade ≥2 perifeerinen neuropatia
7. Aiempi systeeminen kemoterapia muihin indikaatioihin kuin virtsarakon uroteelisolukarsinoomaan on sallittu. Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvan toksisuuden, paitsi hiustenlähtöön ja väsymykseen, on täytynyt hävitä asteeseen 1 (National Cancer Institute CTCAE versio 4.03) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista. Osallistujat, joilla on aikaisemman syövän vastaisen hoidon aiheuttamia toksisuuksia, joiden ei odoteta paranevan ja johtavan pitkäaikaisiin seurauksiin, kuten perifeeriseen neuropatiaan platinapohjaisen hoidon jälkeen tai audiometriseen kuulonalenemaan, voivat ilmoittautua.
8. Kirjallinen tietoinen suostumus ja valtuutus paikallisten lakien mukaisesti hankittujen henkilökohtaisten terveystietojen luovuttamiseen.
9. Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalista tai kohdunsisäistä ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on <1 %, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein; tai raittiutta) koko ajan. TAR-200-hoidosta yhdessä nivolumabin kanssa plus 5 tutkimushoidon puoliintumisaikaa plus 30 päivää (ovulaatiosyklin kesto), yhteensä 5 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Huomautus: WOCBP:t, jotka eivät ole jatkuvasti heteroseksuaalisesti aktiivisia, on vapautettu ehkäisyvaatimuksista, mutta heidän on silti tehtävä raskaustesti tässä protokollassa kuvatulla tavalla.
11. WOCBP:llä on oltava negatiivinen raskaustesti 24 tunnin sisällä ennen tutkimuspäivää 0.
12. Miesten on oltava valmiita käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää siemennesteen siirtymisen (kaksoisestemenetelmä) tai pidättäytymisen välttämiseksi TAR 200 -hoidon aikana yhdessä nivolumabin kanssa plus 5 tutkimushoidon puoliintumisaikaa sekä 90 päivää (hoidon kesto). siittiöiden vaihtuvuus), yhteensä 7 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen. Lisäksi miespuolisten osallistujien on oltava valmiita pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.
13. Azoospermisten miesten tulee myös käyttää kaksoisesteehkäisymenetelmiä, jotta vältetään hoitamattoman seksuaalikumppanin saastuminen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet 3 vuoden sisällä, paitsi ne, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on mitätön ja hoidetaan odotetulla parantavalla tuloksella.
2. Aiempi systeeminen kemoterapia virtsarakon uroteelisolukarsinooman hoitoon.
3. Aiempi hoito anti-ohjelmoidulla kuolema-1- (PD-1), anti-PD-L1-, anti-PD L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiantigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella tai millä tahansa muulla vasta-aineella tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin.
4. Lantion sädehoito, joka on annettu alle 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. Potilailla, jotka ovat saaneet sädehoitoa ≥ 6 kuukautta ennen ilmoittautumista, ei saa osoittaa mitään kystoskopiaa tai oireita sädekystiitistä.
5. Potilaat, jotka tarvitsevat immunosuppressiivisia lääkkeitä, kuten metotreksaattia, tuumorinekroositekijän estäjiä tai systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg/vrk prednisonia ekvivalentteja) 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja aktiivisen autoimmuunisairauden puuttuessa.
6. Potilaat, joilla on aktiivinen, tunnettu tai epäilty autoimmuunisairaus. Potilaat, joilla on vitiligo, tyypin I diabetes, autoimmuunisairaudesta johtuva jäännös kilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvausta, psoriaasi, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, tai sairaudet, joiden ei odoteta uusiutuvan ilman ulkoista laukaisinta, voivat ilmoittautua.
7. Virtsarakon tai virtsaputken anatomisten piirteiden esiintyminen, jotka voivat tutkijan mielestä estää TAR 200:n turvallisen sijoittamisen, asumisen tai poistamisen.
8. Ihoon ulkopuolinen pyeloureteraalinen putki on poissulkeva. Yksipuolinen nefrostomiaputki tai virtsanjohtimen stentti on sallittu, kunhan se ei häiritse TAR-200:n sijoittamista tai pysymistä virtsarakossa.
9. Kestokatetrit eivät ole sallittuja.
10. Potilaita, joilla on merkkejä virtsarakon perforaatiosta diagnostisen kystoskopian aikana, voidaan hoitaa, jos perforaatio on hävinnyt ennen annostelua.
11. Virtsarakon tyhjennyksen jälkeinen jäännöstilavuus > 500 ml.
12. Aiemmin diagnosoitu neurogeeninen virtsarakko, joka vaatii ajoittaista katetrointia.
13. Aktiiviset, hallitsemattomat urogenitaaliset bakteeri-, virus- tai sieni-infektiot, mukaan lukien virtsatieinfektio (UTI). Ihon/kynsien sieni-infektiot eivät ole poissulkevia. Koehenkilöt, joilla on aktiivinen vyöruusu (varicella zoster -infektio), suljetaan pois tutkimuksesta.
14. Potilaat, joilla on positiivinen testi hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBV sAg) tai hepatiitti C -viruksen RNA:lle tai hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV-vasta-aine), mikä viittaa akuuttiin tai krooniseen infektioon.
15. Tunnettu positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) varalta tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä. Huomautus: HIV-testaus on suoritettava paikoissa, joissa paikallisesti vaaditaan.
16. Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
17. New York Heart Associationin sydämen vajaatoiminnan toiminnallinen luokitus: luokka III tai IV (liite 1).
18. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≥2.
19. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, epästabiili angina pectoris tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
20. Potilaat, joilla on ollut akuutti divertikuliitti, vatsansisäinen paise, maha-suolikanavan tukos ja vatsan karsinomatoosi, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä.
21. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, joka on oireellinen tai saattaa häiritä epäillyn lääkkeeseen liittyvän keuhkotoksisuuden havaitsemista tai hoitoa.
22. Koehenkilöiden on oltava toipuneet suuren leikkauksen vaikutuksista, jotka vaativat yleisanesteetin tai merkittävän traumaattisen vamman vähintään 14 päivää ennen tutkimuspäivää 0.
23. Aiempi allergia tai yliherkkyys gemsitabiinille (tai muille TAR-200:n lääkeapuaineille) tai gemsitabiiniin kemiallisesti liittyville lääkkeille.
24. Aiempi allergia tai yliherkkyys laitteen aineosalle tai lisäosan materiaaleille.
25. Aiempi allergia tai yliherkkyys nivolumabin lääkkeen komponenteille.
26. Naispuolinen koehenkilö, joka on raskaana (varmistettu virtsatestillä seulonnan aikana) tai imettävä tai hedelmällisessä iässä oleva nainen, joka ei käytä hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
27. Vaikeus antaa verinäytteitä.
28. Dementia, muuttunut mielentila tai mikä tahansa psykiatrinen tila, joka estäisi tietoisen suostumuksen ymmärtämisen tai antamisen.
29. Tutkimustuotteen (IP) käyttö 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen tutkimuspäivää 0.
30. Vangit tai kohteet, jotka on vangittu tahattomasti. (Huomaa: tietyissä erityistilanteissa henkilö, joka on ollut vangittuna, voidaan ottaa mukaan tai sallia jatkaa tutkittavana. Tiukat ehdot ovat voimassa ja sponsorin hyväksyntä vaaditaan.)
31. Koehenkilöt, jotka on pidätettynä joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden vuoksi

Muita protokollassa määriteltyjä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerejä voidaan soveltaa.