Segurança e tolerabilidade de TAR-200 e Nivolumab em indivíduos com câncer de bexiga músculo-invasivo

Critério de inclusão:

1. Prova histológica de carcinoma urotelial músculo-invasivo da bexiga (estágio cT2-cT3b, N0-1, M0). Indivíduos com histologia mista devem ter um padrão de células transicionais dominantes documentado com não mais que 10% de diferenciação escamosa e 10% de diferenciação glandular. Variantes micropapilares/sarcomatóides/adenocarcinomas/plasmocitóides não são permitidas.
2. Indivíduos com tamanho total do tumor ≤ 2 cm após TURBT são elegíveis. Indivíduos com um tumor ou tumores totalizando >2 cm na triagem devem passar por um segundo TURBT de citorredução para reduzir o(s) tumor(es) para ≤2 cm para serem elegíveis para tratamento.

3. Função adequada da medula óssea, hepática e renal, conforme documentado pelas seguintes avaliações laboratoriais realizadas dentro de 28 dias antes da dosagem:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3
   • Bilirrubina total ≤1,5x limite superior do normal (LSN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5x LSN
   • Taxa de filtração glomerular (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (avaliado usando a equação da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica [CKD-EPI])
4. Disposto a se submeter a várias cistoscopias durante o estudo para remoção do TAR-200 e exame pós-inserção.
5. Considerado elegível e disposto a se submeter à CR pelo urologista responsável.

6. Os indivíduos devem recusar a quimioterapia combinada à base de cisplatina (e compreender os riscos e benefícios de fazê-lo) ou ser considerados inelegíveis para a quimioterapia à base de cisplatina ao atender pelo menos um dos seguintes critérios:

   • TFG <60 mL/min/1,73 m2 (avaliado usando a equação CKD-EPI)
   • Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) v4 Grau ≥2 perda auditiva audiométrica
   • CTCAE v4 Grau ≥2 neuropatia periférica
7. A quimioterapia sistêmica prévia para outras indicações além do carcinoma de células uroteliais da bexiga é permitida. Todas as toxicidades atribuídas à terapia anticâncer anterior, exceto alopecia e fadiga, devem ter sido resolvidas para Grau 1 (National Cancer Institute CTCAE versão 4.03) ou linha de base antes da administração do medicamento do estudo. Os participantes com toxicidades atribuídas à terapia anticancerígena anterior que não devem ser resolvidas e resultam em sequelas duradouras, como neuropatia periférica após terapia à base de platina ou perda auditiva audiométrica, podem se inscrever.
8. Consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações pessoais de saúde obtidas de acordo com as leis locais.
9. Idade ≥18 anos no momento do consentimento.
10. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz (método de controle de natalidade hormonal ou dispositivo intra-uterino [DIU] com uma taxa de falha <1% quando usado de forma consistente e correta; ou abstinência) durante o período de tratamento com TAR-200 em combinação com nivolumab mais 5 meias-vidas do tratamento do estudo, mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório), para um total de 5 meses após a conclusão do tratamento. Nota: WOCBP que continuamente não são heterossexualmente ativas estão isentas de requisitos contraceptivos, mas ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito neste protocolo.
11. WOCBP deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 24 horas antes do Dia de Estudo 0.
12. Os homens devem estar dispostos a usar um método eficaz de contracepção para evitar a transferência seminal (método de barreira dupla) ou abstinência durante o tratamento com TAR 200 em combinação com nivolumab mais 5 meias-vidas do tratamento do estudo, mais 90 dias (duração do renovação de esperma), para um total de 7 meses após a conclusão do tratamento. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período.
13. Homens azoospérmicos também devem usar métodos anticoncepcionais de dupla barreira para evitar a contaminação da parceira sexual sem tratamento.

Critério de exclusão:

1. Malignidades ativas dentro de 3 anos, exceto aquelas com risco insignificante de metástase ou morte tratadas com resultado curativo esperado.
2. Quimioterapia sistêmica prévia para carcinoma de células uroteliais da bexiga.
3. Tratamento prévio com um anticorpo anti-morte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD L2, anti-CD137 ou anti-antigénio de linfócitos T citotóxicos-4 (CTLA-4) ou qualquer outro anticorpo ou drogas que visam especificamente a co-estimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
4. Radioterapia pélvica administrada em menos de 6 meses antes da inscrição. Indivíduos que receberam radioterapia ≥6 meses antes da inscrição não devem demonstrar nenhuma evidência cistoscópica ou sintomas de cistite por radiação.
5. Indivíduos que necessitam de medicamentos imunossupressores, como metotrexato, inibidores do fator de necrose tumoral ou corticosteroides sistêmicos (>10 mg/dia equivalentes a prednisona) dentro de 2 semanas antes da administração do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Indivíduos com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Indivíduos com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
7. Presença de qualquer característica anatômica da bexiga ou uretra que, na opinião do investigador, possa impedir a colocação segura, o uso prolongado ou a remoção do TAR 200.
8. Tubo pieloureteral exteriorizado à pele é excludente. O tubo de nefrostomia unilateral ou o stent ureteral são permitidos desde que não interfiram na colocação ou retenção do TAR-200 na bexiga.
9. Cateteres de demora não são permitidos.
10. Indivíduos com evidência de perfuração da bexiga durante a cistoscopia diagnóstica podem ser tratados se a perfuração for resolvida antes da dosagem.
11. Volume residual pós-miccional da bexiga >500 mL.
12. História de diagnóstico de bexiga neurogênica com necessidade de cateterismo intermitente.
13. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas urogenitais ativas e descontroladas, incluindo infecção do trato urinário (ITU). Infecções fúngicas de pele/unhas não são excludentes. Indivíduos com herpes zoster ativo (infecção por varicela zoster) serão excluídos do estudo.
14. Indivíduos com teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou RNA do vírus da hepatite C ou anticorpo para hepatite C (anticorpo HCV) indicando infecção aguda ou crônica.
15. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida. Observação: O teste de HIV deve ser realizado em locais obrigatórios localmente.
16. Insuficiência adrenal descontrolada.
17. Classificação Funcional de Insuficiência Cardíaca da New York Heart Association: Classe III ou IV (Apêndice 1).
18. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
20. Indivíduos com histórico de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, que são fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
21. Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas.
22. Os indivíduos devem ter se recuperado dos efeitos de uma cirurgia de grande porte que requer anestesia geral ou lesão traumática significativa pelo menos 14 dias antes do Dia 0 do Estudo.
23. História de alergia ou hipersensibilidade à gencitabina (ou outros excipientes de drogas no TAR-200) ou drogas quimicamente relacionadas à gencitabina.
24. Histórico de alergia ou hipersensibilidade ao constituinte do dispositivo ou materiais de inserção.
25. História de alergia ou hipersensibilidade aos componentes do medicamento nivolumab.
26. Indivíduo do sexo feminino que está grávida (conforme verificado pelo teste de urina no momento da triagem) ou lactante ou com potencial para engravidar e não está usando métodos contraceptivos aceitáveis.
27. Dificuldade em fornecer amostras de sangue.
28. Demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
29. Uso de um produto experimental (IP) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes do Dia 0 do Estudo.
30. Prisioneiros ou súditos encarcerados involuntariamente. (Nota: em certas circunstâncias específicas, uma pessoa que foi presa pode ser incluída ou autorizada a continuar como sujeito. Aplicam-se condições estritas e é necessária a aprovação do patrocinador.)
31. Indivíduos que são detidos compulsoriamente para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)

Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.