Bezpieczeństwo i tolerancja TAR-200 i niwolumabu u pacjentów z naciekającym mięśnie rakiem pęcherza moczowego

Kryteria przyjęcia:

1. Histologiczne potwierdzenie naciekającego mięśnie raka urotelialnego pęcherza moczowego (stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Osoby z mieszaną histologią muszą mieć udokumentowany dominujący wzór komórek przejściowych z nie więcej niż 10% zróżnicowaniem płaskonabłonkowym i 10% zróżnicowaniem gruczołowym. Warianty mikrobrodawkowate/sarcomatoid/adenocarcinoma/plasmacytoid są niedozwolone.
2. Kwalifikują się pacjenci z całkowitą wielkością guza ≤2 cm po TURBT. Pacjenci z guzem lub guzami o łącznej wielkości >2 cm podczas badania przesiewowego muszą przejść drugi zabieg TURBT zmniejszający objętość guza (guzów) do ≤2 cm, aby kwalifikować się do leczenia.

3. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, udokumentowana następującymi ocenami laboratoryjnymi przeprowadzonymi w ciągu 28 dni przed podaniem dawki:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3
   • Bilirubina całkowita ≤1,5x górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5x GGN
   • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (oceniane za pomocą równania Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
4. Gotowość do poddania się wielokrotnym cystoskopiom podczas badania w celu usunięcia TAR-200 i badania po wprowadzeniu.
5. Uznany za kwalifikujący się i chętny do poddania się RC przez prowadzącego urologa.

6. Pacjenci muszą odmówić chemioterapii skojarzonej opartej na cisplatynie (i zrozumieć ryzyko i korzyści z tego płynące) lub zostać uznani za niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na cisplatynie, spełniając co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (oszacowane za pomocą równania CKD-EPI)
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) audiometryczny ubytek słuchu stopnia ≥2 v4
   • Neuropatia obwodowa stopnia ≥2 wg CTCAE v4
7. Dozwolona jest wcześniejsza systemowa chemioterapia ze wskazań innych niż rak urotelialny pęcherza moczowego. Wszystkie toksyczności przypisane wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej inne niż łysienie i zmęczenie muszą ustąpić do stopnia 1 (National Cancer Institute CTCAE wersja 4.03) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku. Uczestnicy z toksycznością przypisywaną wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która nie powinna ustąpić i spowodować długotrwałe następstwa, takie jak neuropatia obwodowa po terapii opartej na platynie lub audiometryczny ubytek słuchu, mogą się zapisać.
8. Pisemna świadoma zgoda i upoważnienie do ujawnienia danych osobowych uzyskanych zgodnie z lokalnymi przepisami.
9. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji (metody antykoncepcji hormonalnej lub wkładki wewnątrzmacicznej [IUD] o wskaźniku niepowodzeń <1%, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo; lub abstynencji) przez cały okres leczenia TAR-200 w skojarzeniu z niwolumabem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego), łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Uwaga: WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji, ale nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tym protokole.
11. WOCBP musi mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 24 godzin przed dniem badania 0.
12. Mężczyźni muszą być chętni do stosowania skutecznej metody antykoncepcji, aby uniknąć przeniesienia nasienia (metoda podwójnej bariery) lub do abstynencji na czas leczenia TAR 200 w skojarzeniu z niwolumabem plus 5 okresów półtrwania badanego leczenia plus 90 dni (czas trwania obrotu plemników), łącznie przez 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie.
13. Samce z azoospermią powinny również stosować metody antykoncepcji z podwójną barierą, aby uniknąć zanieczyszczenia partnera seksualnego niepoddanego leczeniu.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 3 lat, z wyjątkiem tych z znikomym ryzykiem przerzutów lub zgonu leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia.
2. Wcześniejsza ogólnoustrojowa chemioterapia raka urotelialnego pęcherza moczowego.
3. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem skierowanym przeciwko programowanej śmierci-1 (PD-1), anty-PD-L1, anty-PD L2, anty-CD137 lub przeciwciałem przeciw cytotoksycznym limfocytom T-antygen-4 (CTLA-4) lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych.
4. Radioterapia miednicy stosowana w okresie krótszym niż 6 miesięcy przed włączeniem do badania. Osoby, które otrzymały radioterapię ≥6 miesięcy przed włączeniem do badania, nie mogą wykazywać cystoskopii ani objawów popromiennego zapalenia pęcherza moczowego.
5. Pacjenci, którzy wymagają leków immunosupresyjnych, takich jak metotreksat, inhibitory czynnika martwicy nowotworów lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy (>10 mg/dzień równoważne prednizonowi) w ciągu 2 tygodni przed podaniem badanego leku. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
6. Osoby z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
7. Obecność jakichkolwiek cech anatomicznych pęcherza moczowego lub cewki moczowej, które w opinii badacza mogą uniemożliwić bezpieczne umieszczenie, zastosowanie na stałe lub usunięcie TAR 200.
8. Rurka miedniczkowo-moczowodowa uzewnętrzniona do skóry jest wykluczona. Jednostronna rurka nefrostomijna lub stent moczowodu są dozwolone, o ile nie przeszkadzają w umieszczeniu lub zatrzymaniu TAR-200 w pęcherzu moczowym.
9. Cewniki założone na stałe są niedozwolone.
10. Pacjenci, u których stwierdzono perforację pęcherza podczas cystoskopii diagnostycznej, mogą być leczeni, jeśli perforacja ustąpiła przed podaniem dawki.
11. Zalegająca objętość pęcherza po mikcji >500 ml.
12. Historia rozpoznania pęcherza neurogennego wymagającego okresowego cewnikowania.
13. Czynne, niekontrolowane zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze układu moczowo-płciowego, w tym zakażenie dróg moczowych (ZUM). Infekcje grzybicze skóry/paznokci nie są wykluczone. Pacjenci z czynnym półpaścem (zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca) zostaną wykluczeni z badania.
14. Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub RNA wirusa zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (przeciwciało HCV) wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję.
15. Znana historia pozytywnego wyniku testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności. Uwaga: Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach, w których jest to wymagane lokalnie.
16. Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
17. Klasyfikacja czynnościowa niewydolności serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego: klasa III lub IV (załącznik 1).
18. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niestabilna dusznica bolesna lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
20. Pacjenci, u których w wywiadzie występowało ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i rakowatość jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita.
21. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem.
22. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze skutków poważnej operacji wymagającej znieczulenia ogólnego lub znacznego urazu co najmniej 14 dni przed dniem badania 0.
23. Historia alergii lub nadwrażliwości na gemcytabinę (lub inne substancje pomocnicze leku w TAR-200) lub leki chemicznie podobne do gemcytabiny.
24. Historia alergii lub nadwrażliwości na składnik urządzenia lub materiały wprowadzające.
25. Historia alergii lub nadwrażliwości na składniki leku niwolumab.
26. Kobieta, która jest w ciąży (potwierdzona badaniem moczu podczas badania przesiewowego) lub karmi piersią lub może zajść w ciążę i nie stosuje dopuszczalnych metod antykoncepcji.
27. Trudności z dostarczeniem próbek krwi.
28. Demencja, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
29. Stosowanie badanego produktu (IP) w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, poprzedzających dzień badania 0.
30. Więźniowie lub poddani niedobrowolnie uwięzieni. (Uwaga: w pewnych szczególnych okolicznościach osoba, która została uwięziona, może zostać włączona lub zezwolić na kontynuowanie jej jako podmiotu. Obowiązują surowe warunki i wymagana jest zgoda sponsora.)
31. Osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)

Zastosowanie mogą mieć inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.