A TAR-200 és a nivolumab biztonságossága és tolerálhatósága izominvazív hólyagrákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A hólyag izom-invazív uroteliális karcinóma szövettani bizonyítéka (cT2-cT3b, N0-1, M0 stádium). A vegyes szövettanú alanyoknak dokumentált domináns átmeneti sejtmintázattal kell rendelkezniük, legfeljebb 10% laphámsejtes differenciálódással és 10% mirigydifferenciálódással. Mikropapilláris/szarkomatoid/adenokarcinóma/plazmacitoid változatok nem megengedettek.
2. Azok az alanyok, akiknek a tumor teljes mérete ≤2 cm a TURBT után, jogosultak. A szűréskor összesen >2 cm-nél nagyobb tumorral vagy daganatokkal rendelkező alanyoknak egy második TURBT-mentesítésen kell átesniük, hogy a daganat(ok) ≤2 cm-re csökkenjenek, hogy alkalmasak legyenek a kezelésre.

3. Megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkció, amint azt az adagolást megelőző 28 napon belül elvégzett alábbi laboratóriumi vizsgálatok dokumentálják:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500/mm3
   • Thrombocytaszám ≥100 000/mm3
   • Az összbilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5x ULN
   • Glomeruláris szűrési sebesség (GFR) ≥30 ml/perc/1,73 m2 (a krónikus vesebetegség-járványügyi együttműködés [CKD-EPI] egyenlete alapján értékelve)
4. Hajlandó több cisztoszkópián átesni a vizsgálat során a TAR-200 eltávolítása és a behelyezés utáni vizsgálat céljából.
5. A kezelő urológus alkalmasnak és hajlandónak ítélte RC-re.

6. Az alanyoknak vissza kell utasítaniuk a ciszplatin alapú kombinált kemoterápiát (és meg kell érteniük ennek kockázatát és előnyeit), vagy nem kell őket ciszplatin alapú kemoterápiára alkalmazni, ha megfelelnek az alábbi kritériumok közül legalább egynek:

   • GFR <60 ml/perc/1,73 m2 (a CKD-EPI egyenlet alapján értékelve)
   • A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (CTCAE) v4 ≥2. fokozatú audiometriai hallásvesztés
   • CTCAE v4 ≥2 fokozatú perifériás neuropátia
7. A hólyag uroteliális sejtes karcinómájától eltérő indikációk esetén előzetes szisztémás kemoterápia megengedett. Az alopecián és a fáradtságon kívül minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak az 1. fokozatra (National Cancer Institute CTCAE 4.03 verzió) vagy a kiindulási állapotra kell elmúlnia a vizsgálati gyógyszer beadása előtt. Azok a résztvevők, akiknél a korábbi rákellenes terápiának tulajdonítható toxicitások nem szűnnek meg, és hosszan tartó következményekkel járnak, mint például perifériás neuropátia platinaalapú terápia után vagy audiometriás hallásvesztés, beiratkozhatnak.
8. Írásbeli beleegyezés és felhatalmazás a helyi törvények szerint megszerzett személyes egészségügyi adatok kiadásához.
9. Életkor ≥18 év a beleegyezés időpontjában.
10. A fogamzóképes nőknek (WOCBP) hajlandónak kell lenniük egy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazására (hormonális vagy méhen belüli eszköz [IUD] fogamzásgátlási módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva <1%-os sikertelenségi rátával; vagy absztinencia) a teljes időtartamig. a TAR-200 kezelés nivolumabbal kombinálva, plusz a vizsgálati kezelés 5 felezési ideje, plusz 30 nap (az ovulációs ciklus időtartama), összesen 5 hónapig a kezelés befejezése után. Megjegyzés: Azok a WOCBP-k, akik folyamatosan nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól, de a jelen protokollban leírtak szerint terhességi tesztnek is alá kell vetniük magukat.
11. A WOCBP terhességi tesztjének negatívnak kell lennie a 0. vizsgálati napot megelőző 24 órán belül.
12. A férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak az ondótranszfer (kettős barrier módszer) vagy az absztinencia elkerülése érdekében a TAR 200-zal nivolumabbal kombinálva, plusz a vizsgálati kezelés 5 felezési idejével, plusz 90 nappal (a kezelés időtartama). spermaforgalom), összesen 7 hónapig a kezelés befejezése után. Ezenkívül a férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ez idő alatt.
13. Az azoospermiás hímeknek kettős barrier fogamzásgátló módszert is kell alkalmazniuk, hogy elkerüljék a nem kezelt szexuális partner fertőzését.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív rosszindulatú daganatok 3 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és a kezelés várható gyógyító eredménnyel jár.
2. Korábbi szisztémás kemoterápia a hólyag uroteliális sejtes karcinómájában.
3. Előzetes kezelés anti-programozott halál-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocita antigén-4 (CTLA-4) antitesttel vagy bármilyen más antitesttel vagy olyan gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont-útvonalakat célozza meg.
4. Kismedencei sugárterápia a felvételt megelőző 6 hónapon belül. Azon alanyok, akik 6 hónappal a felvétel előtt sugárterápiát kaptak, nem mutathatnak cisztoszkópos bizonyítékot vagy sugárfertőzés tüneteit.
5. Azok az alanyok, akiknek immunszuppresszív gyógyszerekre, például metotrexátra, tumor nekrózis faktor inhibitorokra vagy szisztémás kortikoszteroidokra (>10 mg/nap prednizon ekvivalens) van szükségük a vizsgált gyógyszer beadása előtt 2 héten belül. Aktív autoimmun betegség hiányában az inhalációs vagy helyi szteroidok és a napi prednizon ekvivalens >10 mg-os mellékvesepótló dózisok megengedettek.
6. Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedő alanyok. Vitiligo, I-es típusú diabetes mellitus, csak hormonpótlást igénylő autoimmun állapotból eredő reziduális pajzsmirigy-alulműködés, szisztémás kezelést nem igénylő pikkelysömör, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok esetén engedélyezett a beiratkozás.
7. Bármilyen hólyag vagy húgycső anatómiai jellemzője, amely a vizsgáló véleménye szerint megakadályozhatja a TAR 200 biztonságos elhelyezését, bentlakásos használatát vagy eltávolítását.
8. A bőrön kívülről kihelyezett pyeloureterális cső kizárás. Egyoldali nephrostomás tubus vagy ureter stent megengedett mindaddig, amíg nem zavarja a TAR-200 hólyagban való elhelyezését vagy megtartását.
9. Belső katéterek használata nem megengedett.
10. A diagnosztikus cisztoszkópia során hólyagperforációt észlelő alanyok kezelhetők, ha a perforáció az adagolás előtt megszűnt.
11. A húgyhólyag üresedés utáni maradék térfogata >500 ml.
12. Az időszakos katéterezést igénylő neurogén hólyag kórtörténete.
13. Aktív, kontrollálatlan urogenitális bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzések, beleértve a húgyúti fertőzést (UTI). A bőr/köröm gombás fertőzése nem kizáró ok. Az aktív övsömörben (varicella zoster fertőzés) szenvedő alanyokat kizárják a vizsgálatból.
14. Olyan alanyok, akiknél pozitív a teszt a hepatitis B vírus felszíni antigénjére (HBV sAg) vagy a hepatitis C vírus RNS-ére vagy hepatitis C antitestére (HCV antitest), ami akut vagy krónikus fertőzésre utal.
15. A humán immunhiány vírus (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma pozitív tesztje ismert anamnézisében. Megjegyzés: A HIV-szűrést olyan helyeken kell elvégezni, ahol helyileg kötelező.
16. Kontrollálatlan mellékvese-elégtelenség.
17. A New York Heart Association szívelégtelenség funkcionális osztályozása: III. vagy IV. osztály (1. függelék).
18. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi állapota ≥2.
19. Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, az instabil angina pectorist vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
20. Olyan alanyok, akiknek a kórelőzményében akut divertikulitisz, intraabdominális tályog, gyomor-bélrendszeri elzáródás és hasi carcinomatosis szerepelt, amelyek a bélperforáció ismert kockázati tényezői.
21. Olyan személyek, akiknek intersticiális tüdőbetegsége van, amely tünetekkel jár, vagy zavarhatja a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
22. Az alanyoknak legalább 14 nappal a 0. vizsgálati nap előtt felépülniük kell az általános érzéstelenítést igénylő vagy jelentős traumás sérülést igénylő nagy műtétek következményeiből.
23. A gemcitabinnal (vagy a TAR-200 egyéb segédanyagaival) vagy a gemcitabinnal kémiailag rokon gyógyszerekkel szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében.
24. A kórtörténetben előfordult allergia vagy túlérzékenység az eszköz összetevőivel vagy a betétanyagokkal szemben.
25. A nivolumab gyógyszerkomponenseivel szembeni allergia vagy túlérzékenység anamnézisében.
26. Női alany, aki terhes (amit a szűréskor vizeletvizsgálat igazolt), szoptató vagy fogamzóképes, és nem alkalmaz elfogadható fogamzásgátlási módszereket.
27. Nehézségek a vérminták biztosításával.
28. Demencia, megváltozott mentális állapot vagy bármilyen pszichiátriai állapot, amely megakadályozza a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását.
29. Vizsgálati készítmény (IP) felhasználása a 0. vizsgálati napot megelőző 30 napon vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
30. Foglyok vagy alattvalók, akiket önkéntelenül bebörtönöznek. (Megjegyzés: bizonyos különleges körülmények között a bebörtönzött személyt be lehet vonni az alanyba, vagy megengedhetik, hogy alanyként folytassa. Szigorú feltételek érvényesek, és a szponzor jóváhagyása szükséges.)
31. Azok az alanyok, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva

Más protokollban meghatározott felvételi/kizárási kritériumok alkalmazhatók.