Seguridad y tolerabilidad de TAR-200 y nivolumab en sujetos con cáncer de vejiga con invasión muscular

Criterios de inclusión:

1. Prueba histológica de carcinoma urotelial de vejiga músculo-invasivo (estadio cT2-cT3b, N0-1, M0). Se requiere que los sujetos con histología mixta tengan un patrón de células de transición dominante documentado con no más del 10 % de diferenciación escamosa y 10 % de diferenciación glandular. No se permiten las variantes micropapilar/sarcomatoide/adenocarcinoma/plasmacitoide.
2. Los sujetos con un tamaño total del tumor de ≤2 cm después de la TURBT son elegibles. Los sujetos con un tumor o tumores que totalicen > 2 cm en la selección deben someterse a una segunda TURBT de reducción de masa para reducir el tumor a ≤ 2 cm para ser elegibles para el tratamiento.

3. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según lo documentado por las siguientes evaluaciones de laboratorio realizadas dentro de los 28 días anteriores a la dosificación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3
   • Bilirrubina total ≤1.5x límite superior normal (LSN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5x LSN
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 (evaluado utilizando la ecuación de la Colaboración Epidemiológica de Enfermedades Renales Crónicas [CKD-EPI])
4. Dispuesto a someterse a múltiples cistoscopias durante el estudio para la extracción de TAR-200 y el examen posterior a la inserción.
5. Considerado elegible y dispuesto a someterse a RC por el urólogo tratante.

6. Los sujetos deben rechazar la quimioterapia de combinación basada en cisplatino (y comprender los riesgos y beneficios de hacerlo) o no ser elegibles para la quimioterapia basada en cisplatino si cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

   • FG <60 ml/min/1,73 m2 (evaluado mediante la ecuación CKD-EPI)
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4 Pérdida auditiva audiométrica de grado ≥2
   • CTCAE v4 Grado ≥2 neuropatía periférica
7. Se permite la quimioterapia sistémica previa para indicaciones distintas al carcinoma de células uroteliales de la vejiga. Todas las toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena anterior que no sean la alopecia y la fatiga deben haberse resuelto al Grado 1 (Instituto Nacional del Cáncer CTCAE versión 4.03) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio. Los participantes con toxicidades atribuidas a la terapia anticancerígena previa que no se espera que se resuelvan y den lugar a secuelas duraderas, como neuropatía periférica después de la terapia basada en platino o pérdida auditiva audiométrica, pueden inscribirse.
8. Consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud personal obtenida de acuerdo con las leyes locales.
9. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
10. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (método anticonceptivo hormonal o dispositivo intrauterino [DIU] con una tasa de falla de <1% cuando se usa de manera constante y correcta, o abstinencia) durante la duración de tratamiento con TAR-200 en combinación con nivolumab más 5 semividas del tratamiento del estudio, más 30 días (duración del ciclo ovulatorio), para un total de 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Nota: Las mujeres de sexo masculino que no son heterosexualmente activas de manera continua están exentas de los requisitos de anticoncepción, pero aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en este protocolo.
11. WOCBP debe tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 24 horas anteriores al día 0 del estudio.
12. Los hombres deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz para evitar la transferencia seminal (método de doble barrera) o la abstinencia durante la duración del tratamiento con TAR 200 en combinación con nivolumab más 5 semividas del tratamiento del estudio, más 90 días (duración del recambio de esperma), por un total de 7 meses después de la finalización del tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo.
13. Los hombres azoospérmicos también deben usar métodos anticonceptivos de doble barrera para evitar la contaminación de la pareja sexual que no está en tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasias malignas activas dentro de los 3 años, excepto aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratadas con resultado curativo esperado.
2. Quimioterapia sistémica previa para el carcinoma de células uroteliales de la vejiga.
3. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-muerte programada-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti-PD L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o un fármaco que se dirige específicamente a las vías de coestimulación o punto de control de células T.
4. Radioterapia pélvica administrada en menos de 6 meses antes de la inscripción. Los sujetos que recibieron radioterapia ≥6 meses antes de la inscripción no deben demostrar evidencia cistoscópica ni síntomas de cistitis por radiación.
5. Sujetos que requieren medicamentos inmunosupresores como metotrexato, inhibidores del factor de necrosis tumoral o corticosteroides sistémicos (>10 mg/día de equivalentes de prednisona) dentro de las 2 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Sujetos con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
7. Presencia de cualquier característica anatómica de la vejiga o la uretra que, en opinión del investigador, pueda impedir la colocación segura, el uso permanente o la extracción de TAR 200.
8. El tubo pieloureteral exteriorizado a la piel es excluyente. El tubo de nefrostomía unilateral o el stent ureteral están permitidos siempre que no interfieran con la colocación o retención de TAR-200 en la vejiga.
9. No se permiten catéteres permanentes.
10. Los sujetos con evidencia de perforación vesical durante la cistoscopia diagnóstica pueden ser tratados si la perforación se resolvió antes de la dosificación.
11. Volumen residual posmiccional vesical > 500 ml.
12. Historia de diagnóstico de vejiga neurogénica que requiere cateterismo intermitente.
13. Infecciones urogenitales bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas, incluida la infección del tracto urinario (ITU). Las infecciones fúngicas de la piel/uñas no son excluyentes. Los sujetos con culebrilla activa (infección por varicela zoster) serán excluidos del estudio.
14. Sujetos con una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ARN del virus de la hepatitis C o el anticuerpo de la hepatitis C (anticuerpo del VHC) que indica una infección aguda o crónica.
15. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido. Nota: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en los lugares donde se exija localmente.
16. Insuficiencia suprarrenal no controlada.
17. Clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association: Clase III o IV (Apéndice 1).
18. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≥2.
19. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
20. Sujetos que hayan tenido antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
21. Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco.
22. Los sujetos deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor que requiera anestesia general o una lesión traumática importante al menos 14 días antes del día 0 del estudio.
23. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a la gemcitabina (u otros excipientes de fármacos en TAR-200) o fármacos químicamente relacionados con la gemcitabina.
24. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad al componente del dispositivo o a los materiales del insertador.
25. Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del medicamento nivolumab.
26. Sujeto femenino que está embarazada (según lo verificado por análisis de orina en el momento de la selección) o en período de lactancia o en edad fértil y que no utiliza métodos anticonceptivos aceptables.
27. Dificultad para proporcionar muestras de sangre.
28. Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
29. Uso de un producto en investigación (PI) dentro de los 30 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del Día de estudio 0.
30. Prisioneros o sujetos que son encarcelados contra su voluntad. (Nota: bajo ciertas circunstancias específicas, una persona que ha sido encarcelada puede ser incluida o permitirse que continúe como sujeto. Se aplican condiciones estrictas y se requiere la aprobación del patrocinador).
31. Sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)

Podrían aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.