Sicurezza e tollerabilità di TAR-200 e Nivolumab in soggetti con carcinoma della vescica muscolo-invasivo

Criterio di inclusione:

1. Prova istologica di carcinoma uroteliale muscolo-invasivo della vescica (stadio cT2-cT3b, N0-1, M0). I soggetti con istologia mista devono avere un pattern cellulare di transizione dominante documentato con non più del 10% di differenziazione squamosa e del 10% di differenziazione ghiandolare. Non sono ammesse varianti micropapillari/sarcomatoidi/adenocarcinomi/plasmocitoidi.
2. Sono ammissibili i soggetti con una dimensione totale del tumore di ≤2 cm dopo TURBT. I soggetti con uno o più tumori per un totale di >2 cm allo screening devono sottoporsi a un secondo TURBT di debulking per ridurre il/i tumore/i a ≤2 cm per essere idonei al trattamento.

3. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, come documentato dalle seguenti valutazioni di laboratorio condotte entro 28 giorni prima della somministrazione:

   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3
   • Conta piastrinica ≥100.000/mm3
   • Bilirubina totale ≤1,5x limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5x ULN
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 (valutato utilizzando l'equazione Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
4. Disponibilità a sottoporsi a più cistoscopie durante lo studio per la rimozione del TAR-200 e l'esame post-inserimento.
5. Ritenuto idoneo e disposto a sottoporsi a RC dall'urologo curante.

6. I soggetti devono rifiutare la chemioterapia combinata a base di cisplatino (e comprenderne i rischi e i benefici) o essere considerati non idonei alla chemioterapia a base di cisplatino soddisfacendo almeno uno dei seguenti criteri:

   • VFG <60 ml/min/1,73 m2 (valutato utilizzando l'equazione CKD-EPI)
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4 Ipoacusia audiometrica di grado ≥2
   • Neuropatia periferica di grado ≥2 CTCAE v4
7. È consentita una precedente chemioterapia sistemica per indicazioni diverse dal carcinoma a cellule uroteliali della vescica. Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse dall'alopecia e dall'affaticamento devono essersi risolte al Grado 1 (National Cancer Institute CTCAE versione 4.03) o al basale prima della somministrazione del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti con tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale che non si prevede si risolvano e provochino sequele di lunga durata, come neuropatia periferica dopo terapia a base di platino o perdita dell'udito audiometrica, possono iscriversi.
8. Consenso informato scritto e autorizzazione al rilascio di informazioni sanitarie personali ottenuti secondo le leggi locali.
9. Età ≥18 anni al momento del consenso.
10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (metodo di controllo delle nascite ormonale o dispositivo intrauterino [IUD] con un tasso di fallimento <1% se usato in modo coerente e corretto; o astinenza) per la durata di trattamento con TAR-200 in combinazione con nivolumab più 5 emivite del trattamento in studio, più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio), per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Nota: i WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esentati dai requisiti contraccettivi, ma devono comunque sottoporsi a test di gravidanza come descritto in questo protocollo.
11. Il WOCBP deve avere un test di gravidanza negativo entro 24 ore prima del giorno 0 dello studio.
12. I maschi devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per evitare il trasferimento seminale (metodo a doppia barriera) o l'astinenza per la durata del trattamento con TAR 200 in combinazione con nivolumab più 5 emivite del trattamento in studio, più 90 giorni (durata del turnover degli spermatozoi), per un totale di 7 mesi dopo il completamento del trattamento. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile devono essere disposti ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
13. I maschi azoospermici dovrebbero anche usare metodi contraccettivi a doppia barriera per evitare la contaminazione del partner sessuale non in trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Tumori maligni attivi entro 3 anni ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte trattati con esito curativo atteso.
2. Precedente chemioterapia sistemica per carcinoma a cellule uroteliali della vescica.
3. Precedente trattamento con un anticorpo anti-morte programmata-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD-L2, anti-CD137 o anti-antigene-4 dei linfociti T citotossici (CTLA-4) o qualsiasi altro anticorpo o un farmaco mirato specificamente alla co-stimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint.
4. Radioterapia pelvica somministrata entro meno di 6 mesi prima dell'arruolamento. I soggetti che hanno ricevuto radioterapia ≥6 mesi prima dell'arruolamento non devono dimostrare alcuna evidenza cistoscopica o sintomi di cistite da radiazioni.
5. - Soggetti che richiedono farmaci immunosoppressori come metotrexato, inibitori del fattore di necrosi tumorale o corticosteroidi sistemici (equivalenti di prednisone > 10 mg/die) entro 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
6. Soggetti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono arruolarsi soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
7. Presenza di qualsiasi caratteristica anatomica della vescica o dell'uretra che, a parere dello sperimentatore, possa impedire il posizionamento sicuro, l'uso a permanenza o la rimozione di TAR 200.
8. Il tubo pielo-ureterale esternalizzato alla pelle è da escludere. Il tubo per nefrostomia unilaterale o lo stent ureterale è consentito purché non interferisca con il posizionamento o la ritenzione di TAR-200 nella vescica.
9. I cateteri a permanenza non sono consentiti.
10. I soggetti con evidenza di perforazione della vescica durante la cistoscopia diagnostica possono essere trattati se la perforazione si è risolta prima della somministrazione.
11. Volume residuo post-minzionale della vescica >500 ml.
12. Storia di diagnosi di vescica neurogena che richiede cateterismo intermittente.
13. Infezioni batteriche, virali o fungine urogenitali attive, non controllate, inclusa l'infezione del tratto urinario (UTI). Le infezioni fungine della pelle/unghie non sono escluse. I soggetti con fuoco di Sant'Antonio attivo (infezione da varicella zoster) saranno esclusi dallo studio.
14. Soggetti con un test positivo per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o l'RNA del virus dell'epatite C o l'anticorpo dell'epatite C (anticorpo HCV) che indica un'infezione acuta o cronica.
15. Storia nota di test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota. Nota: i test per l'HIV devono essere eseguiti nei siti in cui sono obbligatori a livello locale.
16. Insufficienza surrenalica incontrollata.
17. Classificazione funzionale dello scompenso cardiaco della New York Heart Association: Classe III o IV (Appendice 1).
18. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
20. Soggetti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
21. Soggetti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco.
22. I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di interventi chirurgici importanti che richiedono anestesia generale o lesioni traumatiche significative almeno 14 giorni prima del Giorno 0 dello studio.
23. Storia di allergia o ipersensibilità alla gemcitabina (o altri eccipienti di farmaci in TAR-200) o farmaci chimicamente correlati alla gemcitabina.
24. Storia di allergia o ipersensibilità al componente del dispositivo o ai materiali dell'inseritore.
25. Storia di allergia o ipersensibilità ai componenti del farmaco nivolumab.
26. Soggetto di sesso femminile in gravidanza (come verificato dal test delle urine al momento dello screening) o in allattamento o in età fertile e che non utilizza metodi contraccettivi accettabili.
27. Difficoltà a fornire campioni di sangue.
28. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
29. Uso di un prodotto sperimentale (IP) entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale dei due sia più lungo, prima del giorno di studio 0.
30. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente. (Nota: in determinate circostanze specifiche una persona che è stata incarcerata può essere inclusa o autorizzata a continuare come soggetto. Si applicano condizioni rigorose ed è richiesta l'approvazione dello sponsor.)
31. Soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva)

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.