Veiligheid en verdraagbaarheid van TAR-200 en nivolumab bij proefpersonen met spierinvasieve blaaskanker

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bewijs van spierinvasief urotheelcarcinoom van de blaas (stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Proefpersonen met gemengde histologie moeten een gedocumenteerd dominant overgangscelpatroon hebben met niet meer dan 10% squameuze differentiatie en 10% glandulaire differentiatie. Micropapillaire/sarcomatoïde/adenocarcinoom/plasmacytoïde varianten zijn niet toegestaan.
2. Proefpersonen met een totale tumorgrootte van ≤2 cm na TURBT komen in aanmerking. Proefpersonen met een tumor of tumoren van in totaal >2 cm bij screening moeten een tweede debulking-TURBT ondergaan om de tumor(en) terug te brengen tot ≤2 cm om in aanmerking te komen voor behandeling.

3. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals gedocumenteerd door de volgende laboratoriumbeoordelingen uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan de dosering:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3
   • Totaal bilirubine ≤1,5x bovengrens van normaal (ULN)
   • Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤2,5x ULN
   • Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (beoordeeld met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]-vergelijking)
4. Bereid om tijdens het onderzoek meerdere cystoscopieën te ondergaan voor het verwijderen van TAR-200 en onderzoek na het inbrengen.
5. In aanmerking komend voor en bereid tot RC door de behandelend uroloog.

6. Proefpersonen moeten combinatiechemotherapie op basis van cisplatine weigeren (en de risico's en voordelen daarvan begrijpen) of worden geacht niet in aanmerking te komen voor chemotherapie op basis van cisplatine door aan ten minste een van de volgende criteria te voldoen:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (beoordeeld met behulp van de CKD-EPI-vergelijking)
   • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4 Graad ≥2 audiometrisch gehoorverlies
   • CTCAE v4 Graad ≥2 perifere neuropathie
7. Voorafgaande systemische chemotherapie voor andere indicaties dan urotheelcelcarcinoom van de blaas is toegestaan. Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia en vermoeidheid moeten zijn verdwenen tot Graad 1 (National Cancer Institute CTCAE versie 4.03) of baseline voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend. Deelnemers met toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie en waarvan niet wordt verwacht dat ze verdwijnen en resulteren in langdurige gevolgen, zoals perifere neuropathie na op platina gebaseerde therapie of audiometrisch gehoorverlies, mogen zich inschrijven.
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie verkregen volgens lokale wetgeving.
9. Leeftijd ≥18 jaar op het moment van toestemming.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of spiraaltje [IUD] methode van anticonceptie met een faalpercentage van <1% bij consequent en correct gebruik; of onthouding) voor de duur van de behandeling met TAR-200 in combinatie met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van de studiebehandeling, plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus), gedurende in totaal 5 maanden na voltooiing van de behandeling. Let op: WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten, maar moeten wel een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in dit protocol.
11. WOCBP moet binnen 24 uur voorafgaand aan Studiedag 0 een negatieve zwangerschapstest hebben.
12. Mannen moeten bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken om zaadoverdracht (dubbele barrièremethode) of onthouding te voorkomen voor de duur van de behandeling met TAR 200 in combinatie met nivolumab plus 5 halfwaardetijden van de studiebehandeling, plus 90 dagen (duur van spermaturnover), gedurende in totaal 7 maanden na voltooiing van de behandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie.
13. Azoöspermische mannen moeten ook anticonceptiemethoden met dubbele barrière gebruiken om besmetting van de niet-behandelde seksuele partner te voorkomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve maligniteiten binnen 3 jaar behalve die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden behandeld met verwachte curatieve uitkomst.
2. Voorafgaande systemische chemotherapie voor urotheelcelcarcinoom van de blaas.
3. Voorafgaande behandeling met een anti-programmed death-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyten antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes.
4. Bekkenradiotherapie toegediend binnen minder dan 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen die radiotherapie ≥6 maanden voorafgaand aan inschrijving hebben ondergaan, mogen geen cystoscopisch bewijs of symptomen van cystitis door bestraling vertonen.
5. Proefpersonen die immunosuppressiva zoals methotrexaat, tumornecrosefactorremmers of systemische corticosteroïden (>10 mg/dag prednison-equivalenten) nodig hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
6. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunaandoening die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
7. Aanwezigheid van een anatomisch kenmerk van de blaas of urethra dat naar de mening van de onderzoeker de veilige plaatsing, het inwonende gebruik of de verwijdering van TAR 200 kan verhinderen.
8. Pyelo-ureterale buis uitwendig naar de huid is uitsluitend. Eenzijdige nefrostomiebuis of ureterstent is toegestaan ​​zolang deze de plaatsing of retentie van TAR-200 in de blaas niet belemmert.
9. Verblijfskatheters zijn niet toegestaan.
10. Proefpersonen met bewijs van blaasperforatie tijdens diagnostische cystoscopie kunnen worden behandeld als de perforatie voorafgaand aan de dosering is verdwenen.
11. Restvolume van blaas na mictie van >500 ml.
12. Geschiedenis van de diagnose van neurogene blaas die intermitterende katheterisatie vereist.
13. Actieve, ongecontroleerde urogenitale bacteriële, virale of schimmelinfecties, waaronder urineweginfectie (UTI). Huid-/nagelschimmelinfecties zijn niet exclusief. Proefpersonen met actieve gordelroos (varicella zoster-infectie) zullen van het onderzoek worden uitgesloten.
14. Proefpersonen met een positieve test op hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen (HBV sAg) of hepatitis C-virus-RNA of hepatitis C-antilichaam (HCV-antilichaam), wat wijst op een acute of chronische infectie.
15. Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom. Opmerking: HIV-testen moeten worden uitgevoerd op locaties waar dit lokaal verplicht is.
16. Ongecontroleerde bijnierinsufficiëntie.
17. New York Heart Association Functionele classificatie van hartfalen: klasse III of IV (bijlage 1).
18. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≥2.
19. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, onstabiele angina pectoris of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
20. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie.
21. Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
22. Proefpersonen moeten ten minste 14 dagen vóór Studiedag 0 zijn hersteld van de effecten van een grote operatie waarvoor algehele anesthesie of aanzienlijk traumatisch letsel is vereist.
23. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor gemcitabine (of andere hulpstoffen in TAR-200) of geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan gemcitabine.
24. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor het hulpmiddel of de materialen van de inserter.
25. Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor geneesmiddelcomponenten van nivolumab.
26. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is (zoals geverifieerd door urinetest op het moment van screening) of borstvoeding geeft of zwanger kan worden en geen aanvaardbare anticonceptiemethodes gebruikt.
27. Moeilijkheden om bloedmonsters te verstrekken.
28. Dementie, veranderde mentale toestand of een psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou verhinderen.
29. Gebruik van een onderzoeksproduct (IP) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan Studiedag 0.
30. Gevangenen of onderdanen die onvrijwillig zijn opgesloten. (Opmerking: onder bepaalde specifieke omstandigheden kan een persoon die in de gevangenis heeft gezeten, worden opgenomen of toestemming krijgen om als proefpersoon door te gaan. Er gelden strikte voorwaarden en toestemming van de sponsor is vereist.)
31. Proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden voor de behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.