Bezpečnost a snášenlivost TAR-200 a nivolumabu u subjektů se svalově invazivní rakovinou močového měchýře

Kritéria pro zařazení:

1. Histologický průkaz svalově invazivního uroteliálního karcinomu močového měchýře (stadium cT2-cT3b, N0-1, M0). Subjekty se smíšenou histologií musí mít dokumentovaný vzor dominantních přechodných buněk s ne více než 10% skvamózní diferenciací a 10% glandulární diferenciací. Mikropapilární/sarkomatoidní/adenokarcinomové/plazmacytoidní varianty nejsou povoleny.
2. Subjekty s celkovou velikostí nádoru ≤2 cm po TURBT jsou způsobilé. Subjekty s nádorem nebo nádory v celkové výši > 2 cm při screeningu musí podstoupit druhou TURBT pro snížení objemu, aby se nádor (nádory) zmenšil na < 2 cm, aby byly způsobilé pro léčbu.

3. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin, jak dokládají následující laboratorní vyšetření provedená během 28 dnů před podáním dávky:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥100 000/mm3
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5x horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5x ULN
   • Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2 (hodnoceno pomocí rovnice pro spolupráci v epidemiologii chronického onemocnění ledvin [CKD-EPI])
4. Ochota podstoupit několik cystoskopií během studie za účelem odstranění TAR-200 a vyšetření po vložení.
5. Ošetřující urolog považován za způsobilý a ochotný podstoupit RC.

6. Subjekty musí odmítnout kombinovanou chemoterapii založenou na cisplatině (a chápat rizika a výhody, které z toho plynou) nebo musí být považovány za nezpůsobilé pro chemoterapii založenou na cisplatině, pokud splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

   • GFR <60 ml/min/1,73 m2 (posuzováno pomocí rovnice CKD-EPI)
   • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) v4 stupeň ≥2 audiometrická ztráta sluchu
   • CTCAE v4 stupeň ≥2 periferní neuropatie
7. Předchozí systémová chemoterapie pro jiné indikace než uroteliální karcinom močového měchýře je povolena. Všechny toxicity připisované předchozí protirakovinné léčbě, jiné než alopecie a únava, musí před podáním studovaného léku vymizet na stupeň 1 (National Cancer Institute CTCAE verze 4.03) nebo na výchozí hodnotu. Účastníci s toxicitou přisuzovanou předchozí protirakovinné léčbě, u které se neočekává, že vymizí a vedou k dlouhotrvajícím následkům, jako je periferní neuropatie po terapii na bázi platiny nebo audiometrická ztráta sluchu, se mohou zapsat.
8. Písemný informovaný souhlas a oprávnění k vydání osobních zdravotních informací získaných v souladu s místními zákony.
9. Věk ≥18 let v době udělení souhlasu.
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (hormonální nebo nitroděložní tělísko [IUD] metoda antikoncepce s mírou selhání <1% při důsledném a správném používání nebo abstinence) po celou dobu léčby TAR-200 v kombinaci s nivolumabem plus 5 poločasů studijní léčby plus 30 dnů (trvání ovulačního cyklu), celkem 5 měsíců po dokončení léčby. Poznámka: WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeny od požadavků na antikoncepci, ale přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v tomto protokolu.
11. WOCBP musí mít negativní těhotenský test do 24 hodin před 0. dnem studie.
12. Muži musí být ochotni používat účinnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli přenosu semenů (metoda s dvojitou bariérou) nebo abstinenci po dobu léčby TAR 200 v kombinaci s nivolumabem plus 5 poločasů hodnocené léčby plus 90 dní (délka trvání obrat spermií), celkem 7 měsíců po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu.
13. Azoospermičtí muži by také měli používat dvoubariérové ​​metody antikoncepce, aby se zabránilo kontaminaci neléčeného sexuálního partnera.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní malignity do 3 let s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčených s očekávaným léčebným výsledkem.
2. Předchozí systémová chemoterapie uroteliálního karcinomu močového měchýře.
3. Předchozí léčba protilátkou proti programované smrti-1 (PD-1), anti-PD-L1, anti PD L2, anti-CD137 nebo anticytotoxickým T lymfocytárním antigenem-4 (CTLA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo léčivo specificky zacílené na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů.
4. Pánevní radioterapie podávaná méně než 6 měsíců před zařazením. Subjekty, které podstoupily radioterapii ≥ 6 měsíců před zařazením, nesmí vykazovat žádné cystoskopické známky nebo příznaky radiační cystitidy.
5. Subjekty, které vyžadují imunosupresivní léky, jako je metotrexát, inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru nebo systémové kortikosteroidy (>10 mg/den ekvivalenty prednisonu) během 2 týdnů před podáním studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
6. Subjekty s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat při absenci vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
7. Přítomnost jakéhokoli anatomického znaku močového měchýře nebo močové trubice, který podle názoru zkoušejícího může bránit bezpečnému umístění, trvalému použití nebo odstranění TAR 200.
8. Pyeloureterální trubice externalizovaná na kůži je vylučující. Jednostranná nefrostomická trubice nebo ureterální stent jsou povoleny, pokud neinterferují s umístěním nebo zadržením TAR-200 v močovém měchýři.
9. Zavedené katétry nejsou povoleny.
10. Subjekty se známkami perforace močového měchýře během diagnostické cystoskopie mohou být léčeny, pokud perforace před podáním dávky ustoupila.
11. Zbytkový objem močového měchýře po vyprázdnění > 500 ml.
12. Anamnéza diagnózy neurogenního močového měchýře vyžadujícího intermitentní katetrizaci.
13. Aktivní, nekontrolované urogenitální bakteriální, virové nebo plísňové infekce, včetně infekce močových cest (UTI). Plísňové infekce kůže/nehtů nejsou výjimkou. Jedinci s aktivním pásovým oparem (infekce varicella zoster) budou ze studie vyloučeni.
14. Subjekty s pozitivním testem na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo RNA viru hepatitidy C nebo protilátku proti hepatitidě C (protilátka HCV), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
15. Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience. Poznámka: Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně.
16. Nekontrolovaná adrenální insuficience.
17. Funkční klasifikace srdečního selhání podle New York Heart Association: Třída III nebo IV (Příloha 1).
18. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2.
19. Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, nestabilní anginu pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
20. Jedinci, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, intraabdominální absces, gastrointestinální obstrukci a abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva.
21. Subjekty s intersticiální plicní nemocí, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léčivem.
22. Subjekty se musí zotavit z účinků velkého chirurgického zákroku vyžadujícího celkovou anestezii nebo významné traumatické poranění alespoň 14 dní před 0. dnem studie.
23. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na gemcitabin (nebo jiné pomocné látky v TAR-200) nebo léky chemicky příbuzné s gemcitabinem.
24. Historie alergie nebo přecitlivělosti na součást zařízení nebo materiály zavaděče.
25. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na složky léčiva nivolumab.
26. Žena, která je těhotná (jak bylo ověřeno testem moči v době screeningu) nebo kojící nebo v plodném věku a nepoužívá přijatelné metody antikoncepce.
27. Potíže s poskytováním vzorků krve.
28. Demence, změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
29. Použití hodnoceného produktu (IP) během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před 0. dnem studie.
30. Vězni nebo subjekty, které jsou nedobrovolně uvězněny. (Poznámka: za určitých specifických okolností může být osoba, která byla uvězněna, zahrnuta nebo povoleno pokračovat jako subjekt. Platí přísné podmínky a je vyžadován souhlas sponzora.)
31. Subjekty, které jsou povinně zadržovány kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.