Autolog genterapi for Artemis-deficient SCID

Børn med SCID overlever generelt ikke ud over det første leveår uden endelig behandling. Den mest effektive nuværende kur er hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT) med et humant leukocytantigen (HLA) matchet søskende. Mens en matchet søskende-HCT med succes kan behandle ART-SCID, har færre end 20 % af de berørte børn en sådan donor, og selv når en matchet søskendedonor er tilgængelig, er der ofte ufuldstændig T- og B-celle-immunrekonstitution. ART-SCID er den sværeste type SCID at helbrede ved hæmatopoietisk stamcelletransplantation ved hjælp af alternative donorer. Engraftment kræver typisk intensiv konditionering med højdosis alkyleringsmidler for at forhindre afstødning og for at åbne marvnicher. Disse patienter har også en høj risiko for at udvikle graft versus host disease (GVHD), når alternative donorer anvendes. Langt de fleste patienter mangler B-celle-rekonstitution og kræver livslang administration af immunglobulin-infusioner. Patienter med ART-SCID, som får høje doser af alkylatorer, især når 2 midler anvendes, har dårligere overlevelse, unormal tandudvikling, endokrinopatier og kort statur sammenlignet med børn, der er udsat for ingen eller begrænsede alkylatorer eller børn med SCID-typer, der er ikke forbundet med en DNA-reparationsdefekt. Af disse grunde er der behov for en sikrere og mere effektiv tilgang til helbredelse af ART-SCID. Autolog genkorrigeret hæmatopoeitisk stamcelletransplantation kan eliminere både risikoen for GVHD og behovet for alkylatorer for at forhindre afstødning.

Undersøgelsesdesignet er et longitudinalt enkelt-kohorte-eksperiment med anvendelse af ikke-randomiserede patienter behandlet én gang med en lentiviral vektor til genkorrektion af Artemis-deficient SCID efter konditionering med lavdosis busulfan. Der er ikke planlagt nogen formel kontrolgruppe til at måle sikkerheden; snarere vil intensiv overvågning af de første 6 tilmeldte udelukke fortsat optjening i nærvær af sikkerhedssignaler, og langsigtet sikkerhed vil blive overvåget i 15 år. Knoglemarvsstamceller vil blive høstet fra deltagere, der vejer ≤7,5 kg eller tidligere har mislykket cytokinmobilisering, og cytokinmobiliserede perifere blodstamceller vil blive høstet fra deltagere, der vejer >7,5 kg. CD34-celler vil blive isoleret ved hjælp af CliniMACS® CD34 Reagent System-cellesorteringsenheden. Cellerne vil blive transduceret med den AProArt lentivirale vektor. Transduktionsforstærkere vil blive brugt til at øge transduktionseffektiviteten i CD34+-celler fra perifert blod fra patienter, der gennemgår en perifer blodstamcelleopsamling. Disse transducerede celler vil derefter blive kryokonserveret, og alikvoter af cellerne vil gennemgå sikkerhedstestning og blive reserveret til styrkeevaluering. Alle patienter vil modtage busulfan-konditionering målrettet over 2 dage for at opnå et kumulativt areal under kurven (AUC) på 20 mg*time/L (en ablativ kumulativ AUC er 60-90mg*time/L). Efter infusionen af ​​AProArt-transducerede celler vil patienter blive evalueret efter 4, 6, 8, 16 og 24 uger for tegn på gentransducerede mononukleære blodceller fra perifert blod og, når det er muligt, cellelinjer inklusive T, B, NK og granulocyt/myeloidceller . Hvis der ikke er tegn på gentransducerede celler 6 uger (42 dage) efter infusion, vil der blive truffet en beslutning om yderligere behandling.

Efter dag 42 efter transplantation vil modtagerne blive fulgt for toksicitet og varig rekonstitution af T- og B-celleimmunitet. Immunrekonstitution af T-celler vil blive overvåget regelmæssigt. Hvis det absolutte neutrofiltal er < 200/µl eller blodplader < 20.000/µl efter 3 uafhængige bestemmelser efter dag 42 efter infusion af transducerede celler, kan patienten modtage infusion af backup-cellerne eller en allogen hæmatopoeitisk stamcelletransplantation. Patienter, der var neutropene før konditionering (SCID-relateret neutropeni), men som reagerede på granulocyt-kolonistimulerende faktor (GCSF), vil ikke blive anset for at have svigtet, forudsat at det absolutte neutrofiltal kan opretholdes over >500/µl med GCSF.

Efter dag 42 vil patienterne blive vurderet ugentligt gennem 12 uger efter transplantationen og i uge 16, månedligt til måned 6 efter transplantationen, og derefter 3 månedligt til og med måned 24. De vil derefter blive vurderet med 6 månedlige intervaller i år 2-5 og årligt til og med år 15. Opfølgning på undersøgelsen vil omfatte udfyldelse af livskvalitetsspørgeskemaer og administration af neuroudviklingstest.

Patienter med tegn på klinisk utilstrækkelig rekonstitution, lav VCN eller andre træk, der tyder på klinisk utilstrækkelig respons på den indledende genterapiprocedure, vil blive tilbudt en gentagen infusion af gentransducerede celler. Konditioneringsregimer givet før en genterapiprocedure kan omfatte lavdosis busulfan, anden konditionering eller ingen konditionering.

Et uafhængigt Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil blive udpeget til sikkerhedsovervågning af dette forsøg. DSMB vil gennemgå alle data for sikkerhed på en regelmæssig tidsplan baseret på antallet af tilmeldte forsøgspersoner og vil også gennemføre en særlig presserende gennemgang af alle protokolrelaterede alvorlige bivirkninger (SAE). Efterhånden som forsøget påbegyndes, vil DSMB gennemgå resultaterne af hver af de første 3 sager, før de fortsætter med efterfølgende patienter.

Undersøgelsesproduktet (IND1711) til ART-SCID-genoverførselsstudiet er ikke tilgængeligt til udvidet adgangsbrug. I henhold til 21 CFR Part 312.305(3) har undersøgelsens ledelsesteam fastslået, at levering af forsøgsproduktet til udvidet adgangsbrug på dette tidspunkt ville forstyrre udførelsen og afslutningen af ​​det kliniske forsøg og den potentielle udvikling af fremtidig udvidet adgangsbrug. Afprøvningsproduktet er tilgængeligt for kvalificerede patienter gennem deltagelse i dette kliniske forsøg.