- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03538899
Terapia génica autóloga para SCID con deficiencia de Artemisa
Un estudio de viabilidad de fase I/II de la transferencia de genes para la inmunodeficiencia combinada grave con deficiencia de Artemisa (ART-SCID) utilizando un vector lentiviral autoinactivante (AProArt) para transducir células hematopoyéticas CD34 autólogas
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los niños con SCID generalmente no sobreviven más allá del primer año de vida sin un tratamiento definitivo. La cura actual más eficaz es el trasplante de células madre hematopoyéticas (HCT) con un hermano compatible con el antígeno leucocitario humano (HLA). Si bien un hermano HCT compatible puede tratar con éxito la ART-SCID, menos del 20 % de los niños afectados tienen un donante de este tipo, e incluso cuando se dispone de un hermano donante compatible, a menudo la reconstitución inmunitaria de células T y B es incompleta. ART-SCID es el tipo de SCID más difícil de curar mediante trasplante de células madre hematopoyéticas utilizando donantes alternativos. El injerto generalmente requiere un acondicionamiento intensivo con altas dosis de agentes alquilantes para evitar el rechazo y abrir nichos en la médula. Estos pacientes también tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) cuando se utilizan donantes alternativos. La gran mayoría de los pacientes no tienen reconstitución de células B y requieren la administración de infusiones de inmunoglobulina de por vida. Los pacientes con ART-SCID que reciben altas dosis de alquilantes, especialmente cuando se usan 2 agentes, tienen una supervivencia más pobre, un desarrollo dental anormal, endocrinopatías y baja estatura en comparación con los niños expuestos a ningún alquilante o con una exposición limitada o niños con tipos de SCID que son no asociado con un defecto de reparación del ADN. Por estas razones, se necesita un enfoque más seguro y efectivo para curar ART-SCID. El autotrasplante de células madre hematopoyéticas con corrección genética puede eliminar tanto el riesgo de GVHD como la necesidad de alquilantes para prevenir el rechazo.
El diseño del estudio es un experimento longitudinal de una sola cohorte que utiliza pacientes no aleatorizados tratados una vez con un vector lentiviral para la corrección génica de la SCID con deficiencia de Artemisa después del condicionamiento con dosis bajas de busulfán. No se planea ningún grupo de control formal para medir la seguridad; más bien, el monitoreo intensivo de los 6 inscritos iniciales impedirá la acumulación continua en presencia de señales de seguridad, y la seguridad a largo plazo será monitoreada durante 15 años. Las células madre de la médula ósea se recolectarán de los participantes que pesen ≤7,5 kilogramos o que hayan fallado en la movilización de citoquinas anteriormente, y las células madre de sangre periférica movilizadas por citoquinas se recolectarán de los participantes que pesen >7,5 kilogramos. Las células CD34 se aislarán utilizando el dispositivo clasificador de células CliniMACS® CD34 Reagent System. Las células se transducirán con el vector lentiviral AProArt. Los potenciadores de la transducción se utilizarán para aumentar la eficiencia de la transducción en las células CD34+ de sangre periférica de pacientes que se someten a una extracción de células madre de sangre periférica. A continuación, estas células transducidas se crioconservarán y las alícuotas de las células se someterán a pruebas de seguridad y se reservarán para la evaluación de la potencia. Todos los pacientes recibirán acondicionamiento con busulfán durante 2 días para lograr un área acumulada bajo la curva (AUC) de 20 mg*h/l (un AUC acumulativo ablativo es de 60-90 mg*h/l). Después de la infusión de células transducidas con AProArt, los pacientes serán evaluados a las 4, 6, 8, 16 y 24 semanas en busca de evidencia de células mononucleares de sangre periférica transducidas genéticamente y, cuando sea posible, linajes celulares que incluyen T, B, NK y granulocitos/células mieloides. . Si no hay evidencia de células transducidas de genes a las 6 semanas (42 días) después de la infusión, se tomará una decisión con respecto a la terapia adicional.
Después del día 42 después del trasplante, se realizará un seguimiento de los receptores para determinar la toxicidad y la reconstitución duradera de la inmunidad de las células T y B. La reconstitución inmunitaria de las células T se controlará periódicamente. Si el recuento absoluto de neutrófilos es < 200/µl o las plaquetas < 20 000/µl en 3 determinaciones independientes después del día 42 después de la infusión de células transducidas, el paciente puede recibir la infusión de las células de respaldo o un alotrasplante de células madre hematopoyéticas. No se considerará que los pacientes que eran neutropénicos antes del acondicionamiento (neutropenia relacionada con SCID) pero que respondieron al factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) fracasaron, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos se pueda mantener por encima de >500/µl con GCSF.
Después del día 42, los pacientes serán evaluados semanalmente hasta las 12 semanas después del trasplante y en la semana 16, mensualmente hasta el mes 6 después del trasplante y luego 3 veces al mes hasta el mes 24. Luego serán evaluados en intervalos de 6 meses durante los años 2-5 y anualmente hasta el año 15. El seguimiento del estudio incluirá la realización de cuestionarios de calidad de vida y la administración de pruebas de desarrollo neurológico.
A los pacientes con evidencia de reconstitución clínicamente inadecuada, VCN bajo o cualquier otra característica que sugiera una respuesta clínicamente inadecuada al procedimiento de terapia génica inicial se les ofrecerá una infusión repetida de células transducidas génicamente. Los regímenes de acondicionamiento administrados antes de repetir el procedimiento de terapia génica pueden incluir dosis bajas de busulfán, otro acondicionamiento o ningún acondicionamiento.
Se nombrará una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) independiente para el monitoreo de seguridad de este ensayo. El DSMB revisará todos los datos de seguridad en un programa regular, en función de la cantidad de sujetos inscritos y también realizará una revisión urgente especial de cualquier evento adverso grave (SAE) relacionado con el protocolo. A medida que se inicia el ensayo, el DSMB revisará los resultados de cada uno de los primeros 3 casos antes de proceder con los pacientes posteriores.
El producto en investigación (IND1711) para el estudio de transferencia de genes ART-SCID no está disponible para uso de acceso ampliado. De acuerdo con 21 CFR Parte 312.305(3), el equipo de gestión del estudio ha determinado que proporcionar el producto en investigación para uso de acceso ampliado en este momento interferiría con la realización y finalización del ensayo clínico y el desarrollo potencial del uso de acceso ampliado en el futuro. El producto en investigación está disponible para pacientes elegibles a través de la participación en este ensayo clínico.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Morton Cowan, MD
- Número de teléfono: 415-476-2188
- Correo electrónico: Mort.Cowan@ucsf.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jennifer Puck, MD
- Número de teléfono: 415 502-2090
- Correo electrónico: Jennifer.Puck@ucsf.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
California
-
San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- Reclutamiento
- University of California, San Francisco (UCSF) Children's Hospital
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- ≥2,0 meses de edad al inicio del acondicionamiento con busulfán
- Diagnóstico de ART-SCID típico o con fugas:
Los pacientes recién diagnosticados con ART-SCID deben tener:
- deficiencia de artemisa; Y
- Recuento de CD3 < 300 células autólogas/µL (ART-SCID típico) O quimerismo materno espontáneo, O recuento de CD3 >300/µL pero con diversidad restringida del receptor de células T Vb, definida como 18/24 o menos familias policlonales.
Y - Respuesta de las células CD45 a los mitógenos (PHA) < 50 % del límite inferior del rango normal para el laboratorio (ART-SCID con fugas).
Los pacientes diagnosticados con ART-SCID según los criterios anteriores que hayan fallado en un alotrasplante (incluido un trasplante de hermano HLA compatible) pueden participar si cumplen con los siguientes criterios:
- Son al menos 3 meses posteriores al trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas sin evidencia de injerto de células alogénicas del donante (excluyendo células maternas)
O están injertados pero tienen al menos 2 de las siguientes 4 condiciones:
- Descenso del quimerismo del donante CD3 con al menos 3 evaluaciones separadas por al menos 1 mes antes del momento de la inscripción O < 5 % del quimerismo general del donante en sangre y médula ≥3 meses después del trasplante.
Inmunidad de células T reconstituida de forma incompleta a los ≥ 6 meses (1 de los 2 siguientes):
- CD4 < 200/μL Y PHA de células CD45 < 50 % del límite inferior normal para laboratorio;
- CD4 CD45RA < 20 % del total de células CD4 O la diversidad Vb del receptor de células T está restringida, definida como 18/24 o menos familias policlonales.
- Sin células B del donante O falta de función de las células B (isohemaglutininas de inmunoglobulina M < 1:8 (no tipo de sangre AB) Y valores de inmunoglobulina A (IgA) o IgM por debajo del rango de referencia para la edad Y si no recibe inmunoglobulina intravenosa (IVIG), no nivel de anticuerpos contra la inmunización contra el tétanos x2).
- Manifestaciones clínicas consistentes con inmunodeficiencia persistente de células T y B, por ejemplo, infección crónica que incluye norovirus, citomegalovirus, virus del herpes humano 6; O infección aguda o recurrente (p. ej., PJP), bronquiectasias, sinusitis crónica.
Y
- No tener exposición previa a dosis altas de busulfán (≥10 mg/kg de dosis total o exposición acumulada promedio de ≥40 mg*hr/L). Si se prevé que el AUC acumulado total, incluida la exposición previa a busulfán más la dosis que se administrará en este protocolo, sea ≤60 mg*h/L, entonces el paciente sería elegible siempre que se cumplan otros criterios.
- Ningún hermano médicamente elegible con HLA idéntico con un sistema inmunitario normal que pueda servir como donante alogénico de médula ósea (se aplica solo a pacientes recién diagnosticados).
Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas de la Junta de Revisión Institucional (IRB).
Criterio de exclusión:
- Pruebas de función hepática (aspartato aminotransferasa, alanina transaminasa, gamma-glutamil transferasa) > tres veces el límite superior de lo normal para el laboratorio y/o bilirrubina total > 1,50 mg/dl en el momento del inicio planificado del acondicionamiento con busulfán.
- Antecedentes de enfermedad venooclusiva (síndrome de obstrucción sinusoidal) del hígado.
- Hermano médicamente elegible con HLA compatible (se aplica solo a pacientes recién diagnosticados).
- Evidencia de infección por VIH mediante reacción en cadena de la polimerasa o prueba de antígeno p24.
- Incapaz de tolerar la anestesia general y/o la recolección de médula o la recolección de células madre de sangre periférica (aféresis) o la inserción de un catéter venoso central.
- Presencia de una afección médica que indique que se prevé que la supervivencia sea inferior a 4 meses, como la necesidad de ventilación mecánica, falla grave de un sistema de órganos principal o evidencia de una infección grave y progresiva refractaria a la terapia médica.
- El embarazo
- Una situación social que indica que la familia puede no ser capaz de cumplir con los procedimientos del protocolo y la atención médica y el seguimiento recomendados.
- Otras condiciones que, a juicio del Investigador Principal y/o de los coinvestigadores, contraindiquen la infusión de células transducidas o la participación en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Terapia génica (AProArt)
Transferencia de genes para la inmunodeficiencia combinada grave con deficiencia de Artemisa (ART-SCID) utilizando un vector lentiviral autoinactivante (AProArt) para transducir células hematopoyéticas CD34 autólogas.
El dispositivo clasificador CliniMACS® CD34 Reagent System se utilizará para seleccionar las células CD34.
Los pacientes serán acondicionados con dosis bajas de busulfán antes del trasplante.
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Los participantes se someterán a una infusión de células hematopoyéticas autólogas transducidas con un vector lentiviral, AProArt, que contiene la forma correcta de ADN del ácido desoxirribonucleico complementario DCLRE1C, después de recibir un acondicionamiento de busulfán sub-ablativo dirigido a la exposición.
Otros nombres:
Procesamiento de células progenitoras hematopoyéticas para seleccionar células CD34, utilizando el sistema de reactivos CliniMACS® CD34, antes de la infusión.
El busulfán es un agente antineoplásico alquilante no específico del ciclo celular, en la clase de los sulfonatos de alquilo.
Los pacientes recibirán acondicionamiento con busulfán en dosis bajas durante 2 días para lograr un área acumulada bajo la curva (AUC) de 20 mg*h/L.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Supervivencia de pacientes con TAR-SCID que reciben células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt) mediante trasplante autólogo de células madre
Periodo de tiempo: 2 años
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Se registrará el estado de supervivencia del paciente y (si corresponde) la causa de la muerte para evaluar la supervivencia general.
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis de células transducidas con AProArt
Periodo de tiempo: 1 mes
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Se calculará el número de células CD34 transducidas con AProArt infundidas por kg de peso corporal, con un objetivo de al menos 2x10e6 células transducidas y hasta 15x10e6 células transducidas por kilogramo.
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1 mes
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Incidencia de eventos adversos emergentes del tratamiento relacionados con la administración de busulfán
Periodo de tiempo: 42 días
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Los eventos adversos emergentes del tratamiento se medirán utilizando CTCAE versión 4.0.
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42 días
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Recuperación hematopoyética en pacientes con ART-SCID que reciben células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt) mediante trasplante autólogo de células madre.
Periodo de tiempo: 1 año
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre para medir el hemograma completo y el diferencial.
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1 año
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Estudios de linfocitos para medir la reconstitución del sistema inmunitario en pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas CD34 transducidas por el vector lentiviral AProArt después de un acondicionamiento con dosis bajas de busulfán
Periodo de tiempo: 2 años
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre para medir el número y la función de las células T, B y NK.
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2 años
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Títulos de anticuerpos específicos para medir el establecimiento de la función inmunitaria en pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas CD34 transducidas por el vector lentiviral AProArt después de un acondicionamiento con dosis bajas de busulfán
Periodo de tiempo: 2 años
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre para medir la producción de anticuerpos contra el toxoide tetánico según lo documentado al alcanzar niveles protectores después de la inmunización.
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2 años
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Niveles de inmunoglobulina para medir el establecimiento de la función inmunitaria de las células B en pacientes que han recibido un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas CD34 transducidas por el vector lentiviral AProArt después del acondicionamiento con dosis bajas de busulfán
Periodo de tiempo: 2 años
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre para medir los niveles de inmunoglobulinas circulantes.
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2 años
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Injerto multilinaje de células hematopoyéticas transducidas con vector lentiviral AProArt
Periodo de tiempo: 2 años
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El injerto se medirá realizando ensayos de PCR cuantitativos para detectar células transducidas en al menos dos de los siguientes linajes: T, B, NK y granulocitos/mieloide.
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2 años
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Incidencia de eventos adversos relacionados con el trasplante autólogo de células madre de células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt)
Periodo de tiempo: 2 años
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Los eventos adversos se medirán utilizando CTCAE versión 4.0, incluidos los eventos oncogénicos.
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2 años
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área final bajo la curva (AUC) de exposición a dosis bajas de busulfán
Periodo de tiempo: 42 días
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El área final bajo la curva (AUC) se comparará con el AUC acumulativo objetivo de 20±4 mg*h/L.
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42 días
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Diversidad de repertorio en ART-SCID receptores de terapia génica postrasplante.
Periodo de tiempo: 2 años
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Medición mediante espectrotipado de los receptores reordenados Vb del receptor de células T.
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2 años
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Número de copias del vector sostenido a lo largo del tiempo después de la infusión del trasplante de células madre hematopoyéticas transducidas.
Periodo de tiempo: 2 años
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Los estudios de laboratorio medirán la cantidad de copias del vector que se encuentran en las poblaciones de leucocitos de la sangre, incluidos los granulocitos, las células T, las células B y las células NK.
Las poblaciones celulares se aislarán mediante centrifugación en gradiente seguida de tinción con anticuerpos monoclonales y clasificación por flujo.
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2 años
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Ubicación de sitios de integración de vectores para el mantenimiento de un repertorio diverso de sitios de inserción
Periodo de tiempo: 2 años
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A partir de una población mixta de leucocitos sanguíneos, los componentes aislados en gradiente y clasificados por flujo (células T, B, mieloides y NK) tendrán fragmentos de ADN genómico amplificados mediante PCR mediada por enlazador.
Se realizará una secuenciación paralela masiva y las secuencias de ADN del huésped de unión entre el vector integrado y los enlazadores se mapearán en el genoma humano utilizando el software BLAST.
Se determinará la ubicación genómica de cada sitio de inserción y se controlará el número de células con el mismo sitio de inserción.
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2 años
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Incidencia de eventos adversos a largo plazo relacionados con el trasplante autólogo de células madre de células CD34 transducidas con el vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt).
Periodo de tiempo: 15 años
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Los eventos adversos se medirán utilizando CTCAE V4.0
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15 años
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Supervivencia a largo plazo en pacientes con ART-SCID que se someten a un trasplante autólogo de células madre de células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt).
Periodo de tiempo: 15 años
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Número de participantes con función del sistema inmunitario medida por el número y la función de las células T y B.
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15 años
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Eficacia de los potenciadores de la transducción (dmPGE2 y LentiBOOST™) para impactar la reconstitución inmune en pacientes ART-SCID.
Periodo de tiempo: 5 años
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Los estudios de laboratorio medirán el número de copias del vector (VCN).
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5 años
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Eficacia de los potenciadores de la transducción (dmPGE2 y LentiBOOST™) para influir en la reconstitución inmunitaria de las células T y B en pacientes con ART-SCID.
Periodo de tiempo: 5 años
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Los estudios de laboratorio medirán los subconjuntos de linfocitos.
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5 años
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Efecto del sirolimus profiláctico para reducir la aparición de anemia hemolítica autoinmune después de la infusión de células con corrección genética.
Periodo de tiempo: 7 años
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Monitoreo regular de reticulocitos, Coombs directo, Coombs indirecto y LDH, a partir de la semana 12 posterior a la infusión.
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7 años
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Efectos del tratamiento con una infusión repetida de células con corrección genética sobre la supervivencia de pacientes que no desarrollan una inmunidad adecuada
Periodo de tiempo: 15 años
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Se registrará el estado de supervivencia del paciente y (si corresponde) la causa de la muerte para evaluar la supervivencia general.
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15 años
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Dosis de células transducidas con AProArt con una infusión repetida de células con corrección genética
Periodo de tiempo: 5 años
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El número de células CD34 transducidas con AProArt infundidas por kg de peso corporal se calculará para la infusión repetida, con un objetivo de al menos 2x10e6 células transducidas y hasta 15x10e6 células transducidas por kilogramo.
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5 años
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Recuperación hematopoyética en pacientes con ART-SCID que reciben células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt) a través de una infusión repetida de trasplante autólogo de células madre.
Periodo de tiempo: 5 años
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre para medir el hemograma completo y el diferencial después de una infusión repetida de células con corrección genética.
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5 años
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Títulos de anticuerpos específicos para medir el establecimiento de la función inmunitaria en pacientes que han recibido una infusión repetida de un trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas CD34 transducido por el vector lentiviral AProArt
Periodo de tiempo: 5 años
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Los pacientes se someterán a análisis de sangre después de una infusión repetida de células corregidas genéticamente para medir la producción de anticuerpos contra el toxoide tetánico según lo documentado al alcanzar niveles protectores después de la inmunización.
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5 años
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Incidencia de eventos adversos relacionados con una infusión repetida de trasplante autólogo de células madre de células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt)
Periodo de tiempo: 5 años
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Los eventos adversos se medirán después de una infusión repetida de células con corrección genética utilizando CTCAE versión 4.0, incluidos los eventos oncogénicos.
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5 años
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Diversidad de repertorio en terapia génica de receptores de ART-SCID después de la infusión repetida de células con corrección genética.
Periodo de tiempo: 5 años
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Medición mediante espectrotipado de los receptores reorganizados Vb del receptor de células T después de una infusión repetida de células con corrección genética.
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5 años
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Incidencia de eventos adversos a largo plazo relacionados con un trasplante autólogo repetido de células madre de células CD34 transducidas con vector lentiviral autoinactivante (SIN) (AProArt).
Periodo de tiempo: 15 años
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Los eventos adversos se medirán utilizando CTCAE V4.0 después de una infusión repetida de células con corrección genética.
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15 años
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Número de copias del vector sostenido a lo largo del tiempo después de una infusión repetida de trasplante de células madre hematopoyéticas transducidas.
Periodo de tiempo: 5 años
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Los estudios de laboratorio medirán la cantidad de copias del vector que se encuentran en las poblaciones de leucocitos sanguíneos luego de una infusión repetida de células con corrección genética, incluidos granulocitos, células T, células B y células NK.
Las poblaciones celulares se aislarán mediante centrifugación en gradiente seguida de tinción con anticuerpos monoclonales y clasificación por flujo.
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5 años
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El paciente informó el resultado del tratamiento con células corregidas genéticamente según lo evaluado por los cuestionarios PedsQL.
Periodo de tiempo: 15 años
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Se administrarán cuestionarios PedsQL apropiados para la edad al inicio y en los años 1, 2, 4, 8, 10, 12 y 15.
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15 años
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Impacto familiar de someterse a un tratamiento con células corregidas genéticamente.
Periodo de tiempo: 15 años
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El módulo PedsQL Family Impact se administrará al inicio y en los años 1, 2, 4, 8, 10, 12 y 15.
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Morton Cowan, MD, University of California, San Francisco
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Candotti F, Shaw KL, Muul L, Carbonaro D, Sokolic R, Choi C, Schurman SH, Garabedian E, Kesserwan C, Jagadeesh GJ, Fu PY, Gschweng E, Cooper A, Tisdale JF, Weinberg KI, Crooks GM, Kapoor N, Shah A, Abdel-Azim H, Yu XJ, Smogorzewska M, Wayne AS, Rosenblatt HM, Davis CM, Hanson C, Rishi RG, Wang X, Gjertson D, Yang OO, Balamurugan A, Bauer G, Ireland JA, Engel BC, Podsakoff GM, Hershfield MS, Blaese RM, Parkman R, Kohn DB. Gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency: clinical comparison of retroviral vectors and treatment plans. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3635-46. doi: 10.1182/blood-2012-02-400937. Epub 2012 Sep 11.
- Varni JW, Seid M, Kurtin PS. PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations. Med Care. 2001 Aug;39(8):800-12. doi: 10.1097/00005650-200108000-00006.
- Howe SJ, Mansour MR, Schwarzwaelder K, Bartholomae C, Hubank M, Kempski H, Brugman MH, Pike-Overzet K, Chatters SJ, de Ridder D, Gilmour KC, Adams S, Thornhill SI, Parsley KL, Staal FJ, Gale RE, Linch DC, Bayford J, Brown L, Quaye M, Kinnon C, Ancliff P, Webb DK, Schmidt M, von Kalle C, Gaspar HB, Thrasher AJ. Insertional mutagenesis combined with acquired somatic mutations causes leukemogenesis following gene therapy of SCID-X1 patients. J Clin Invest. 2008 Sep;118(9):3143-50. doi: 10.1172/JCI35798.
- Buckley RH. The multiple causes of human SCID. J Clin Invest. 2004 Nov;114(10):1409-11. doi: 10.1172/JCI23571.
- Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968 Dec 28;2(7583):1366-9. doi: 10.1016/s0140-6736(68)92673-1. No abstract available.
- Chan A, Scalchunes C, Boyle M, Puck JM. Early vs. delayed diagnosis of severe combined immunodeficiency: a family perspective survey. Clin Immunol. 2011 Jan;138(1):3-8. doi: 10.1016/j.clim.2010.09.010. Epub 2010 Oct 28.
- Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;115(2):391-8. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012.
- Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol. 2015 Apr;39(3):194-205. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.004. Epub 2015 Apr 30.
- Pai SY, Logan BR, Griffith LM, Buckley RH, Parrott RE, Dvorak CC, Kapoor N, Hanson IC, Filipovich AH, Jyonouchi S, Sullivan KE, Small TN, Burroughs L, Skoda-Smith S, Haight AE, Grizzle A, Pulsipher MA, Chan KW, Fuleihan RL, Haddad E, Loechelt B, Aquino VM, Gillio A, Davis J, Knutsen A, Smith AR, Moore TB, Schroeder ML, Goldman FD, Connelly JA, Porteus MH, Xiang Q, Shearer WT, Fleisher TA, Kohn DB, Puck JM, Notarangelo LD, Cowan MJ, O'Reilly RJ. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):434-46. doi: 10.1056/NEJMoa1401177.
- Dorsey MJ, Dvorak CC, Cowan MJ, Puck JM. Treatment of infants identified as having severe combined immunodeficiency by means of newborn screening. J Allergy Clin Immunol. 2017 Mar;139(3):733-742. doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.005.
- Dvorak CC, Hassan A, Slatter MA, Honig M, Lankester AC, Buckley RH, Pulsipher MA, Davis JH, Gungor T, Gabriel M, Bleesing JH, Bunin N, Sedlacek P, Connelly JA, Crawford DF, Notarangelo LD, Pai SY, Hassid J, Veys P, Gennery AR, Cowan MJ. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014 Oct;134(4):935-943.e15. doi: 10.1016/j.jaci.2014.06.021. Epub 2014 Aug 7.
- Neven B, Leroy S, Decaluwe H, Le Deist F, Picard C, Moshous D, Mahlaoui N, Debre M, Casanova JL, Dal Cortivo L, Madec Y, Hacein-Bey-Abina S, de Saint Basile G, de Villartay JP, Blanche S, Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplantation of a single-center cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency. Blood. 2009 Apr 23;113(17):4114-24. doi: 10.1182/blood-2008-09-177923. Epub 2009 Jan 23.
- Schuetz C, Neven B, Dvorak CC, Leroy S, Ege MJ, Pannicke U, Schwarz K, Schulz AS, Hoenig M, Sparber-Sauer M, Gatz SA, Denzer C, Blanche S, Moshous D, Picard C, Horn BN, de Villartay JP, Cavazzana M, Debatin KM, Friedrich W, Fischer A, Cowan MJ. SCID patients with ARTEMIS vs RAG deficiencies following HCT: increased risk of late toxicity in ARTEMIS-deficient SCID. Blood. 2014 Jan 9;123(2):281-9. doi: 10.1182/blood-2013-01-476432. Epub 2013 Oct 21. Erratum In: Blood. 2018 Dec 6;132(23):2527.
- Wahlstrom JT, Dvorak CC, Cowan MJ. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Combined Immunodeficiency. Curr Pediatr Rep. 2015 Mar 1;3(1):1-10. doi: 10.1007/s40124-014-0071-7.
- Horn B, Cowan MJ. Unresolved issues in hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency: need for safer conditioning and reduced late effects. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1306-11. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.014.
- Cowan MJ, Gennery AR. Radiation-sensitive severe combined immunodeficiency: The arguments for and against conditioning before hematopoietic cell transplantation--what to do? J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1178-85. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.027. Epub 2015 Jun 6.
- Cicalese MP, Aiuti A. Clinical applications of gene therapy for primary immunodeficiencies. Hum Gene Ther. 2015 Apr;26(4):210-9. doi: 10.1089/hum.2015.047.
- Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest. 2007 Jun;117(6):1456-65. doi: 10.1172/JCI30953.
- Hacein-Bey-Abina S, Pai SY, Gaspar HB, Armant M, Berry CC, Blanche S, Bleesing J, Blondeau J, de Boer H, Buckland KF, Caccavelli L, Cros G, De Oliveira S, Fernandez KS, Guo D, Harris CE, Hopkins G, Lehmann LE, Lim A, London WB, van der Loo JC, Malani N, Male F, Malik P, Marinovic MA, McNicol AM, Moshous D, Neven B, Oleastro M, Picard C, Ritz J, Rivat C, Schambach A, Shaw KL, Sherman EA, Silberstein LE, Six E, Touzot F, Tsytsykova A, Xu-Bayford J, Baum C, Bushman FD, Fischer A, Kohn DB, Filipovich AH, Notarangelo LD, Cavazzana M, Williams DA, Thrasher AJ. A modified gamma-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1407-17. doi: 10.1056/NEJMoa1404588.
- Greene MR, Lockey T, Mehta PK, Kim YS, Eldridge PW, Gray JT, Sorrentino BP. Transduction of human CD34+ repopulating cells with a self-inactivating lentiviral vector for SCID-X1 produced at clinical scale by a stable cell line. Hum Gene Ther Methods. 2012 Oct;23(5):297-308. doi: 10.1089/hgtb.2012.150. Epub 2012 Nov 7.
- De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O'Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O'Connor G, McVicar D, Kuhns D, Throm RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL, Kardava L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra57. doi: 10.1126/scitranslmed.aad8856. Erratum In: Sci Transl Med. 2016 Jun 1;8(341):341er5.
- Kwan A, Hu D, Song M, Gomes H, Brown DR, Bourque T, Gonzalez-Espinosa D, Lin Z, Cowan MJ, Puck JM. Successful newborn screening for SCID in the Navajo Nation. Clin Immunol. 2015 May;158(1):29-34. doi: 10.1016/j.clim.2015.02.015. Epub 2015 Mar 8.
- Li L, Drayna D, Hu D, Hayward A, Gahagan S, Pabst H, Cowan MJ. The gene for severe combined immunodeficiency disease in Athabascan-speaking Native Americans is located on chromosome 10p. Am J Hum Genet. 1998 Jan;62(1):136-44. doi: 10.1086/301688.
- Li L, Moshous D, Zhou Y, Wang J, Xie G, Salido E, Hu D, de Villartay JP, Cowan MJ. A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans. J Immunol. 2002 Jun 15;168(12):6323-9. doi: 10.4049/jimmunol.168.12.6323.
- Li L, Salido E, Zhou Y, Bhattacharyya S, Yannone SM, Dunn E, Meneses J, Feeney AJ, Cowan MJ. Targeted disruption of the Artemis murine counterpart results in SCID and defective V(D)J recombination that is partially corrected with bone marrow transplantation. J Immunol. 2005 Feb 15;174(4):2420-8. doi: 10.4049/jimmunol.174.4.2420.
- Xiao Z, Dunn E, Singh K, Khan IS, Yannone SM, Cowan MJ. A non-leaky Artemis-deficient mouse that accurately models the human severe combined immune deficiency phenotype, including resistance to hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jan;15(1):1-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.10.026.
- Multhaup M, Karlen AD, Swanson DL, Wilber A, Somia NV, Cowan MJ, McIvor RS. Cytotoxicity associated with artemis overexpression after lentiviral vector-mediated gene transfer. Hum Gene Ther. 2010 Jul;21(7):865-75. doi: 10.1089/hum.2009.162.
- Multhaup MM, Podetz-Pedersen KM, Karlen AD, Olson ER, Gunther R, Somia NV, Blazar BR, Cowan MJ, McIvor RS. Role of transgene regulation in ex vivo lentiviral correction of artemis deficiency. Hum Gene Ther. 2015 Apr;26(4):232-43. doi: 10.1089/hum.2014.062. Epub 2015 Apr 13.
- Punwani D, Kawahara M, Yu J, Sanford U, Roy S, Patel K, Carbonaro DA, Karlen AD, Khan S, Cornetta K, Rothe M, Schambach A, Kohn DB, Malech HL, McIvor RS, Puck JM, Cowan MJ. Lentivirus Mediated Correction of Artemis-Deficient Severe Combined Immunodeficiency. Hum Gene Ther. 2017 Jan;28(1):112-124. doi: 10.1089/hum.2016.064. Epub 2016 Sep 7.
- Yeager AM, Shinn C, Shinohara M, Pardoll DM. Hematopoietic cell transplantation in the twitcher mouse. The effects of pretransplant conditioning with graded doses of busulfan. Transplantation. 1993 Jul;56(1):185-90. doi: 10.1097/00007890-199307000-00034.
- Modlich U, Navarro S, Zychlinski D, Maetzig T, Knoess S, Brugman MH, Schambach A, Charrier S, Galy A, Thrasher AJ, Bueren J, Baum C. Insertional transformation of hematopoietic cells by self-inactivating lentiviral and gammaretroviral vectors. Mol Ther. 2009 Nov;17(11):1919-28. doi: 10.1038/mt.2009.179. Epub 2009 Aug 11.
- O'Marcaigh AS, DeSantes K, Hu D, Pabst H, Horn B, Li L, Cowan MJ. Bone marrow transplantation for T-B- severe combined immunodeficiency disease in Athabascan-speaking native Americans. Bone Marrow Transplant. 2001 Apr;27(7):703-9. doi: 10.1038/sj.bmt.1702831.
- Grunebaum E, Roifman CM. Bone marrow transplantation using HLA-matched unrelated donors for patients suffering from severe combined immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 Feb;30(1):63-73. doi: 10.1016/j.iac.2009.11.001.
- Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, Kohn DB, Puck JM, Pai SY, Ballard B, Bauer SC, Bleesing JJ, Boyle M, Brower A, Buckley RH, van der Burg M, Burroughs LM, Candotti F, Cant AJ, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Dinauer MC, Dvorak CC, Filipovich AH, Fleisher TA, Bobby Gaspar H, Gungor T, Haddad E, Hovermale E, Huang F, Hurley A, Hurley M, Iyengar S, Kang EM, Logan BR, Long-Boyle JR, Malech HL, McGhee SA, Modell F, Modell V, Ochs HD, O'Reilly RJ, Parkman R, Rawlings DJ, Routes JM, Shearer WT, Small TN, Smith H, Sullivan KE, Szabolcs P, Thrasher A, Torgerson TR, Veys P, Weinberg K, Zuniga-Pflucker JC; workshop participants. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. J Allergy Clin Immunol. 2014 Feb;133(2):335-47. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.052. Epub 2013 Oct 15.
- Ferrua F, Brigida I, Aiuti A. Update on gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010 Dec;10(6):551-6. doi: 10.1097/ACI.0b013e32833fea85.
- Multhaup MM, Gurram S, Podetz-Pedersen KM, Karlen AD, Swanson DL, Somia NV, Hackett PB, Cowan MJ, McIvor RS. Characterization of the human artemis promoter by heterologous gene expression in vitro and in vivo. DNA Cell Biol. 2011 Oct;30(10):751-61. doi: 10.1089/dna.2011.1244. Epub 2011 Jun 10.
- Heimall J, Puck J, Buckley R, Fleisher TA, Gennery AR, Neven B, Slatter M, Haddad E, Notarangelo LD, Baker KS, Dietz AC, Duncan C, Pulsipher MA, Cowan MJ. Current Knowledge and Priorities for Future Research in Late Effects after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HCT) for Severe Combined Immunodeficiency Patients: A Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric HCT. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Mar;23(3):379-387. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.12.619. Epub 2017 Jan 6.
- Pai SY, Cowan MJ. Stem cell transplantation for primary immunodeficiency diseases: the North American experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Dec;14(6):521-6. doi: 10.1097/ACI.0000000000000115.
- Hacein-Bey-Abina S, Hauer J, Lim A, Picard C, Wang GP, Berry CC, Martinache C, Rieux-Laucat F, Latour S, Belohradsky BH, Leiva L, Sorensen R, Debre M, Casanova JL, Blanche S, Durandy A, Bushman FD, Fischer A, Cavazzana-Calvo M. Efficacy of gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):355-64. doi: 10.1056/NEJMoa1000164.
- Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, Caccavelli L, Charrier S, Buckland K, Picard C, Six E, Himoudi N, Gilmour K, McNicol AM, Hara H, Xu-Bayford J, Rivat C, Touzot F, Mavilio F, Lim A, Treluyer JM, Heritier S, Lefrere F, Magalon J, Pengue-Koyi I, Honnet G, Blanche S, Sherman EA, Male F, Berry C, Malani N, Bushman FD, Fischer A, Thrasher AJ, Galy A, Cavazzana M. Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome. JAMA. 2015 Apr 21;313(15):1550-63. doi: 10.1001/jama.2015.3253.
- Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, Witzel M, Schwarzer A, Rothe M, Modlich U, Beier R, Gohring G, Steinemann D, Fronza R, Ball CR, Haemmerle R, Naundorf S, Kuhlcke K, Rose M, Fraser C, Mathias L, Ferrari R, Abboud MR, Al-Herz W, Kondratenko I, Marodi L, Glimm H, Schlegelberger B, Schambach A, Albert MH, Schmidt M, von Kalle C, Klein C. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome--long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med. 2014 Mar 12;6(227):227ra33. doi: 10.1126/scitranslmed.3007280.
- Burroughs LM, Nemecek ER, Torgerson TR, Storer BE, Talano JA, Domm J, Giller RH, Shimamura A, Delaney C, Skoda-Smith S, Thakar MS, Baker KS, Rawlings DJ, Englund JA, Flowers ME, Deeg HJ, Storb R, Woolfrey AE. Treosulfan-based conditioning and hematopoietic cell transplantation for nonmalignant diseases: a prospective multicenter trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Dec;20(12):1996-2003. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.020. Epub 2014 Sep 6.
- Danylesko I, Shimoni A, Nagler A. Treosulfan-based conditioning before hematopoietic SCT: more than a BU look-alike. Bone Marrow Transplant. 2012 Jan;47(1):5-14. doi: 10.1038/bmt.2011.88. Epub 2011 Apr 11.
- Moshous D, Callebaut I, de Chasseval R, Corneo B, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, Tezcan I, Sanal O, Bertrand Y, Philippe N, Fischer A, de Villartay JP. Artemis, a novel DNA double-strand break repair/V(D)J recombination protein, is mutated in human severe combined immune deficiency. Cell. 2001 Apr 20;105(2):177-86. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00309-9.
- Rivera-Munoz P, Abramowski V, Jacquot S, Andre P, Charrier S, Lipson-Ruffert K, Fischer A, Galy A, Cavazzana M, de Villartay JP. Lymphopoiesis in transgenic mice over-expressing Artemis. Gene Ther. 2016 Feb;23(2):176-86. doi: 10.1038/gt.2015.95. Epub 2015 Oct 1.
- Cavazzana M, Six E, Lagresle-Peyrou C, Andre-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S. Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency: Where Do We Stand? Hum Gene Ther. 2016 Feb;27(2):108-16. doi: 10.1089/hum.2015.137.
- Long-Boyle JR, Savic R, Yan S, Bartelink I, Musick L, French D, Law J, Horn B, Cowan MJ, Dvorak CC. Population pharmacokinetics of busulfan in pediatric and young adult patients undergoing hematopoietic cell transplant: a model-based dosing algorithm for personalized therapy and implementation into routine clinical use. Ther Drug Monit. 2015 Apr;37(2):236-45. doi: 10.1097/FTD.0000000000000131.
- Romero Z, Campo-Fernandez B, Wherley J, Kaufman ML, Urbinati F, Cooper AR, Hoban MD, Baldwin KM, Lumaquin D, Wang X, Senadheera S, Hollis RP, Kohn DB. The human ankyrin 1 promoter insulator sustains gene expression in a beta-globin lentiviral vector in hematopoietic stem cells. Mol Ther Methods Clin Dev. 2015 Apr 22;2:15012. doi: 10.1038/mtm.2015.12. eCollection 2015.
- French D, Sujishi KK, Long-Boyle JR, Ritchie JC. Development and validation of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay to quantify plasma busulfan. Ther Drug Monit. 2014 Apr;36(2):169-74. doi: 10.1097/01.ftd.0000443060.22620.cd.
- Varni JW, Sherman SA, Burwinkle TM, Dickinson PE, Dixon P. The PedsQL Family Impact Module: preliminary reliability and validity. Health Qual Life Outcomes. 2004 Sep 27;2:55. doi: 10.1186/1477-7525-2-55.
- Casella G. Refining binomial confidence intervals. Canadian Journal of Statistics 14(2): 113-129, 1986.
- Mamcarz E, Zhou S, Lockey T, Abdelsamed H, Cross SJ, Kang G, Ma Z, Condori J, Dowdy J, Triplett B, Li C, Maron G, Aldave Becerra JC, Church JA, Dokmeci E, Love JT, da Matta Ain AC, van der Watt H, Tang X, Janssen W, Ryu BY, De Ravin SS, Weiss MJ, Youngblood B, Long-Boyle JR, Gottschalk S, Meagher MM, Malech HL, Puck JM, Cowan MJ, Sorrentino BP. Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1. N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1525-1534. doi: 10.1056/NEJMoa1815408.
- Stoto MA. The accuracy of population projections. J Am Stat Assoc. 1983 Mar;78(381):13-20. doi: 10.1080/01621459.1983.10477916.
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Infantil, Recién Nacido, Enfermedades
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Trastornos por deficiencia en la reparación del ADN
- Enfermedades de inmunodeficiencia primaria
- Síndromes de deficiencia inmunológica
- Inmunodeficiencia Combinada Severa
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos, alquilantes
- Agentes alquilantes
- Agonistas mieloablativos
- Busulfán
Otros números de identificación del estudio
- 17-22799
- TR3-05535 (Otro número de subvención/financiamiento: California Institute of Regenerative Medicine)
- CLIN1-08363 (Otro número de subvención/financiamiento: California Institute of Regenerative Medicine)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- SAVIA
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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