Artemis 缺陷型 SCID 的自体基因治疗

患有 SCID 的儿童在没有明确治疗的情况下一般不会活过一岁。 目前最有效的治疗方法是与人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的同胞进行造血干细胞移植 (HCT)。 虽然匹配的同胞 HCT 可以成功治疗 ART-SCID，但只有不到 20% 的受影响儿童有这样的供体，即使有匹配的同胞供体，也常常存在不完整的 T 和 B 细胞免疫重建。 ART-SCID 是最难通过使用替代供体的造血干细胞移植来治愈的 SCID 类型。 植入通常需要使用高剂量烷化剂进行强化调节，以防止排斥并打开骨髓壁龛。 当使用替代供体时，这些患者也有发生移植物抗宿主病 (GVHD) 的高风险。 绝大多数患者没有 B 细胞重建，需要终生注射免疫球蛋白。 接受高剂量烷化剂治疗的 ART-SCID 患者，尤其是同时使用 2 种药物时，与未暴露或接受有限烷化剂治疗的儿童或接受以下治疗的 SCID 类型儿童相比，其存活率、牙齿发育异常、内分泌病和身材矮小的情况较差与 DNA 修复缺陷无关。 由于这些原因，需要一种更安全、更有效的方法来治疗 ART-SCID。 自体基因校正的造血干细胞移植可以消除 GVHD 的风险和对烷化剂防止排斥反应的需要。

该研究设计是一项单队列纵向实验，使用非随机化患者进行一次慢病毒载体治疗，以在使用低剂量白消安进行调理后对 Artemis 缺陷型 SCID 进行基因校正。 没有正式的控制组来衡量安全性；相反，对最初的 6 名登记者的密集监测将排除在出现安全信号的情况下继续累积，并且将监测 15 年的长期安全性。 骨髓干细胞将从体重≤7.5公斤或之前细胞因子动员失败的参与者中采集，细胞因子动员的外周血干细胞将从体重>7.5公斤的参与者中采集。 将使用 CliniMACS® CD34 试剂系统细胞分选仪设备分离 CD34 细胞。 将使用 AProArt 慢病毒载体转导细胞。 转导增强剂将用于提高接受外周血干细胞采集的患者外周血 CD34+ 细胞的转导效率。 这些转导的细胞随后将被冷冻保存，细胞的等分试样将接受安全测试并保留用于效力评估。 所有患者将接受为期 2 天的白消安调理，以达到 20 mg*hr/L 的累积曲线下面积 (AUC)（消融累积 AUC 为 60-90mg*hr/L）。 在输注 AProArt 转导的细胞后，将在第 4、6、8、16 和 24 周评估患者是否存在基因转导的外周血单核细胞以及可能的细胞谱系，包括 T、B、NK 和粒细胞/骨髓细胞. 如果输注后 6 周（42 天）没有基因转导细胞的证据，将决定进一步治疗。

移植后第 42 天后，将跟踪接受者的毒性和 T 细胞和 B 细胞免疫的持久重建。 将定期监测 T 细胞的免疫重建。 如果在输注转导细胞后第 42 天后的 3 次独立测定中中性粒细胞绝对计数 < 200/µl 或血小板 < 20,000/µl，则患者可能会接受备用细胞输注或同种异体造血干细胞移植。 调节前中性粒细胞减少（SCID 相关中性粒细胞减少）但对粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 有反应的患者将不被视为失败，前提是使用 GCSF 可以将绝对中性粒细胞计数维持在 >500/µl 以上。

第 42 天后，患者将在移植后每周至 12 周以及移植后第 16 周、每月至第 6 个月、然后每月 3 至第 24 个月接受评估。 然后，他们将在第 2-5 年期间每 6 个月评估一次，并在第 15 年每年评估一次。 研究后续行动将包括完成生活质量问卷和进行神经发育测试。

有临床重建不充分、低 VCN 或任何其他表明对初始基因治疗程序临床反应不充分的特征的患者将被提供重复输注基因转导的细胞。 在重复基因治疗程序之前给予的调理方案可能包括低剂量白消安、其他调理或无调理。

将指定一个独立的数据安全监控委员会 (DSMB) 来监控该试验的安全性。 DSMB 将根据登记受试者的数量定期审查所有数据的安全性，并将对任何与严重不良事件 (SAE) 相关的协议进行特别紧急审查。 随着试验的启动，DSMB 将在对后续患者进行处理之前审查前 3 个案例中每个案例的结果。

用于 ART-SCID 基因转移研究的研究产品 (IND1711) 不可用于扩大使用范围。 根据 21 CFR 第 312.305(3) 部分，研究管理团队已确定，此时提供研究产品以扩大使用范围会干扰临床试验的实施和完成以及未来扩大使用范围的潜在发展。 通过参与该临床试验，符合条件的患者可以获得研究产品。