Autologinen geeniterapia artemispuutteelliselle SCID:lle
keskiviikko 11. helmikuuta 2026 päivittänyt: Morton Cowan, University of California, San Francisco
Vaiheen I/II toteutettavuustutkimus geeninsiirrosta artemispuutteisen vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden (ART-SCID) tapauksessa käyttämällä itsestään inaktivoivaa lentivirusvektoria (AProArt) autologisten CD34-verisolujen muuntamiseen
Tällä tutkimuksella pyritään selvittämään, voidaanko uudella menetelmällä hoitaa artemis-puutteista vakavaa yhdistettyä immuunikatoa (ART-SCID), joka on DCLRE1C-geenin mutaatioiden aiheuttama primaarisen immuunipuutoksen vakava muoto.
Tämä menetelmä sisältää DCLRE1C-geenin normaalin kopion siirtämisen sairastuneen potilaan kantasoluihin.
Osallistujat saavat infuusion kantasoluista, jotka on transdusoitu itseinaktivoivalla lentivirusvektorilla, joka sisältää normaalin kopion DCLRE1C-geenistä.
Ennen infuusiota heille annetaan subablatiivista, annoskohdennettua busulfaanihoitoa.
Tutkimuksessa selvitetään, onko toimenpide turvallinen, voidaanko se tehdä protokollassa kuvatuin menetelmin ja tuottaako toimenpide potilaalle normaalin immuunijärjestelmän.
Kalifornian San Franciscon yliopistoon otetaan yhteensä 25 potilasta tähän yhden paikan tutkimukseen, ja heitä seurataan 15 vuoden ajan infuusion jälkeen.
Toivotaan, että tämän tyyppinen geeninsiirto voi tarjota parempia tuloksia ART-SCID-potilaille, joilla ei ole veljeä tai siskoa, jota voitaisiin käyttää luovuttajana kantasolujen siirtoon tai jotka eivät ole onnistuneet kehittämään toimivaa immuunijärjestelmää edellisen kantasolun jälkeen. elinsiirto.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Rekrytointi
Yksityiskohtainen kuvaus
Lapset, joilla on SCID, eivät yleensä selviä ensimmäisen elinvuoden jälkeen ilman lopullista hoitoa. Tehokkain nykyinen parannuskeino on hematopoieettinen kantasolusiirto (HCT) ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa yhteensopivalla sisaruksella. Vaikka vastaava sisarus-HCT voi hoitaa menestyksekkäästi ART-SCID:tä, alle 20 %:lla sairastuneista lapsista on tällainen luovuttaja, ja vaikka vastaava sisarusluovuttaja on saatavilla, T- ja B-solujen immuunimuodostus on usein epätäydellinen. ART-SCID on vaikein SCID-tyyppi, joka voidaan parantaa hematopoieettisilla kantasolusiirroilla käyttämällä vaihtoehtoisia luovuttajia. Siirtyminen vaatii tyypillisesti intensiivistä käsittelyä suuriannoksisilla alkyloivilla aineilla hylkimisen estämiseksi ja luuydinrakojen avaamiseksi. Näillä potilailla on myös suuri riski saada graft versus host -tauti (GVHD), kun käytetään vaihtoehtoisia luovuttajia. Suurimmalla osalla potilaista B-solujen palautuminen puuttuu ja he tarvitsevat elinikäisen immunoglobuliini-infuusioiden antamista. Potilailla, joilla on ART-SCID ja jotka saavat suuria annoksia alkylaattoreita, erityisesti kun käytetään kahta ainetta, on huonompi eloonjääminen, hampaiden epänormaali kehitys, endokrinopatiat ja lyhytkasvuisuus verrattuna lapsiin, jotka eivät saa alkylaattoreita tai ovat saaneet vain vähän tai SCID-tyyppejä, jotka ovat ei liity DNA-korjausvirheeseen. Näistä syistä tarvitaan turvallisempi ja tehokkaampi lähestymistapa ART-SCID:n kovettamiseksi. Autologinen geenikorjattu hematopoeettinen kantasolusiirto voi poistaa sekä GVHD:n riskin että alkylaattoreiden tarpeen hylkimisen estämiseksi.
Tutkimussuunnitelma on yhden kohortin pitkittäinen koe, jossa käytetään ei-satunnaistettuja potilaita, joita hoidettiin kerran lentivirusvektorilla Artemis-puutteellisen SCID:n geenikorjaukseen pieniannoksisella busulfaaniannoksella tehdyn hoitotyön jälkeen. Turvallisuuden mittaamiseksi ei ole suunniteltu virallista valvontaryhmää; Pikemminkin ensimmäisten kuuden ilmoittautuneen intensiivinen seuranta estää jatkuvan kertymisen turvasignaalien läsnä ollessa, ja pitkäaikaista turvallisuutta seurataan 15 vuoden ajan. Luuytimen kantasolut kerätään osallistujilta, jotka painavat ≤7,5 kiloa tai joiden sytokiinimobilisaatio on aiemmin epäonnistunut, ja sytokiinimobilisoidut perifeerisen veren kantasolut kerätään yli 7,5 kiloa painavilta osallistujilta. CD34-solut eristetään käyttämällä CliniMACS® CD34 Reagent System -solulajittelulaitetta. Solut transdusoidaan AProArt-lentivirusvektorilla. Transduktion tehostajia käytetään lisäämään transduktiotehokkuutta perifeerisen veren CD34+-soluissa potilailta, joille suoritetaan perifeerisen veren kantasolukeräys. Nämä transdusoidut solut sitten kylmäsäilytetään, ja solujen alikvooteille tehdään turvallisuustestaus ja ne varataan tehon arviointia varten. Kaikki potilaat saavat busulfaanihoitoa, joka on kohdistettu 2 päivän aikana, jotta saavutetaan kumulatiivinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) 20 mg*h/l (ablatiivinen kumulatiivinen AUC on 60-90mg*h/l). AProArt-transdusoitujen solujen infuusion jälkeen potilaat arvioidaan 4, 6, 8, 16 ja 24 viikon kohdalla todisteiden geenitransdusoimien perifeerisen veren mononukleaarisolujen ja mahdollisuuksien mukaan solulinjojen, mukaan lukien T-, B-, NK- ja granulosyytti-/myeloidisolut, varalta. . Jos 6 viikkoa (42 päivää) infuusion jälkeen ei ole näyttöä geenitransdusoituneista soluista, jatkohoidosta tehdään päätös.
Siirron jälkeisen päivän 42 jälkeen vastaanottajia seurataan toksisuuden ja T- ja B-soluimmuniteetin kestävän palautumisen suhteen. T-solujen immuunirakennetta seurataan säännöllisesti. Jos absoluuttinen neutrofiilien määrä on < 200/µl tai verihiutaleet < 20 000/µl kolmella riippumattomalla määrityksellä päivän 42 jälkeen transdusoitujen solujen infuusion jälkeen, potilas voi saada varasolujen infuusion tai allogeenisen hematopoeettisen kantasolusiirron. Potilaiden, jotka olivat neutropeenisia ennen hoitoa (SCID:hen liittyvä neutropenia), mutta jotka reagoivat granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaan tekijään (GCSF), ei katsota epäonnistuneen, mikäli absoluuttinen neutrofiilien määrä voidaan pitää yli > 500/µl GCSF:llä.
Päivän 42 jälkeen potilaat arvioidaan viikoittain 12 viikkoon elinsiirron jälkeen ja viikolla 16, kuukausittain kuukauteen 6 elinsiirron jälkeen ja sitten 3 kuukausittain 24 kuukauteen. Sen jälkeen ne arvioidaan kuuden kuukauden välein vuosina 2-5 ja vuosittain vuoteen 15 asti. Tutkimuksen seurantaan kuuluu elämänlaatukyselyiden täyttäminen ja hermoston kehitystestien suorittaminen.
Potilaille, joilla on todisteita kliinisesti riittämättömästä rekonstituutiosta, alhaisesta VCN:stä tai muista piirteistä, jotka viittaavat kliinisesti riittämättömään vasteeseen alkuperäiseen geeniterapiatoimenpiteeseen, tarjotaan geenitransdusoitujen solujen toistuva infuusio. Hoito-ohjelmat, jotka annetaan ennen toistuvaa geeniterapiamenettelyä, voivat sisältää pienen annoksen busulfaania, muuta hoitoa tai ei hoitoa.
Tämän kokeilun turvallisuusseurantaa varten nimitetään riippumaton Data Safety Monitoring Board (DSMB). DSMB tarkistaa kaikki tiedot turvallisuussyistä säännöllisen aikataulun mukaisesti ilmoittautuneiden koehenkilöiden määrän perusteella ja suorittaa myös erityisen kiireellisen tarkastelun kaikista protokollaan liittyvistä vakavista haittatapahtumista (SAE). Kun tutkimus aloitetaan, DSMB tarkistaa kunkin kolmen ensimmäisen tapauksen tulokset ennen kuin jatkaa seuraavien potilaiden kanssa.
Tutkimustuote (IND1711) ART-SCID-geeninsiirtotutkimukseen ei ole saatavilla laajennettuun käyttöön. 21 CFR:n osan 312.305(3) mukaisesti tutkimuksen johtoryhmä on todennut, että tutkimustuotteen tarjoaminen laajennettuun käyttöön tällä hetkellä häiritsee kliinisen tutkimuksen suorittamista ja loppuun saattamista sekä mahdollista tulevaa laajennettua käyttöä. Tutkimustuote on kelvollisten potilaiden saatavilla osallistumalla tähän kliiniseen tutkimukseen.
Opintotyyppi
Interventio
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
24
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.
Opiskeluyhteys
- Nimi: Morton Cowan, MD
- Puhelinnumero: 415-476-2188
- Sähköposti: Mort.Cowan@ucsf.edu
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Jennifer Puck, MD
- Puhelinnumero: 415 502-2090
- Sähköposti: Jennifer.Puck@ucsf.edu
Opiskelupaikat
-
-
California
-
San Francisco, California, Yhdysvallat, 94143
- Rekrytointi
- University of California, San Francisco (UCSF) Children's Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
2 kuukautta ja vanhemmat (Lapsi, Aikuinen, Vanhempi Aikuinen)
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Ei
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- ≥ 2,0 kuukauden ikäinen busulfaanihoitoa aloitettaessa
- Tyypillisen tai vuotavan ART-SCID:n diagnoosi:
Äskettäin diagnosoiduilla ART-SCID-potilailla tulee olla:
- Artemiksen puutos; JA
- CD3-määrä < 300 autologista solua/µL (tyypillinen ART-SCID) TAI spontaani äidin kimerismi, TAI CD3-määrä > 300/µl, mutta T-solureseptorin Vb-diversiteetti on rajoitettu, määriteltynä 18/24 tai vähemmän polyklonaalisia perheitä.
JA - CD45-soluvaste mitogeeneille (PHA) < 50 % laboratorion normaalin alueen alarajasta (vuotava ART-SCID).
Potilaat, joilla on diagnosoitu ART-SCID yllä olevien kriteerien mukaisesti ja jotka ovat epäonnistuneet allogeenisessa siirrossa (mukaan lukien HLA-yhteensopiva sisarussiirto), voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat kriteerit:
- Ovatko vähintään 3 kuukautta allogeenisen hematopoeettisen kantasolusiirron jälkeen ilman todisteita allogeenisten luovuttajasolujen (lukuun ottamatta äidin soluja) istutuksesta
TAI ovat istutettuja, mutta niillä on vähintään 2 seuraavista neljästä ehdosta:
- Vähentynyt CD3-luovuttajakimeerismi vähintään kolmella arvioinnilla, joiden välillä on vähintään 1 kuukausi ennen rekisteröintiä TAI < 5 % luovuttajan kimerismi kokonaisuudessaan veressä ja luuytimessä ≥ 3 kuukautta siirron jälkeen.
Epätäydellisesti rekonstituoitunut T-soluimmuniteetti ≥ 6 kuukauden iässä (1 seuraavista kahdesta):
- CD4 < 200/μL JA CD45-solujen PHA < 50 % laboratorion normaalin alarajasta;
- CD4 CD45RA < 20 % kaikista CD4-soluista TAI T-solureseptorin Vb-diversiteetti on rajoitettu, määriteltynä 18/24 tai vähemmän polyklonaalisia perheitä.
- Ei luovuttajien B-soluja TAI B-solujen toiminnan puute (immunoglobuliini M isohemagglutiniinit < 1:8 (ei veriryhmä AB) JA immunoglobuliini A (IgA) tai IgM-arvot alle iän viitealueen JA jos ei saa suonensisäistä immunoglobuliinia (IVIG), ei suojaa tetanusimmunisaation vasta-ainetaso x2).
- Kliiniset ilmenemismuodot, jotka vastaavat jatkuvaa T- ja B-solujen immuunikatoa, esim. krooninen infektio, mukaan lukien norovirus, sytomegalovirus, ihmisen herpesvirus 6; TAI akuutti tai toistuva infektio (esim. PJP), keuhkoputkentulehdus, krooninen sinuiitti.
JA
- Sinulla ei ole aiempaa altistumista suuriannoksiselle busulfaaniannokselle (≥10 mg/kg kokonaisannos tai keskimääräinen kumulatiivinen altistus ≥40 mg*h/l). Jos kumulatiivisen kokonais-AUC:n, mukaan lukien aiempi busulfaanialtistus plus tässä protokollassa annettava annos, ennustetaan olevan ≤60 mg*h/l, potilas on kelvollinen, mikäli muut kriteerit täyttyvät.
- Ei lääketieteellisesti kelvollista HLA-identtistä sisarusta, jolla on normaali immuunijärjestelmä ja joka voisi toimia allogeenisena luuytimen luovuttajana (koskee vain äskettäin diagnosoituja potilaita).
Kirjallinen tietoinen suostumus Institutional Review Boardin (IRB) ohjeiden mukaisesti.
Poissulkemiskriteerit:
- Maksan toimintakokeet (aspartaattiaminotransferaasi, alaniinitransaminaasi, gammaglutamyylitransferaasi) > kolme kertaa normaalin yläraja laboratorio- ja/tai kokonaisbilirubiinin osalta > 1,50 mg/dl suunnitellun busulfaanihoidon aloitushetkellä.
- Aiempi maksan laskimotukossairaus (sinusoidaalinen obstruktiooireyhtymä).
- Lääketieteellisesti kelvollinen HLA-yhteensopiva sisarus (koskee vain äskettäin diagnosoituja potilaita).
- Todisteet HIV-infektiosta polymeraasiketjureaktiolla tai p24-antigeenitestillä.
- Ei voi sietää yleisanestesiaa ja/tai luuytimen keräämistä tai perifeerisen veren kantasolujen keräämistä (afereesia) tai keskuslaskimokatetrin asettamista.
- Sellainen sairaus, joka osoittaa, että eloonjäämisajan ennustetaan olevan alle 4 kuukautta, kuten mekaanisen ventilaation tarve, tärkeän elinjärjestelmän vakava toimintahäiriö tai todisteet vakavasta, etenevästä infektiosta, joka ei kestä lääkehoitoa.
- Raskaus
- Sosiaalinen tilanne, joka osoittaa, että perhe ei ehkä pysty noudattamaan protokollamenettelyjä ja suositeltua lääketieteellistä hoitoa ja seurantaa.
- Muut olosuhteet, jotka johtavan tutkijan ja/tai tutkijoiden mukaan estävät transdusoitujen solujen infuusion tai tutkimukseen osallistumisen.
Opintosuunnitelma
Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Geeniterapia (AProArt)
Geeninsiirto artemispuutteisen vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden (ART-SCID) varalta käyttämällä itseinaktivoivaa lentivirusvektoria (AProArt) autologisten CD34-hematopoieettisten solujen muuntamiseen.
CliniMACS® CD34 Reagent System -lajittelulaitetta käytetään CD34-solujen valitsemiseen.
Potilaita hoidetaan pienellä annoksella busulfaania ennen elinsiirtoa.
|
Hematopoieettisten progenitorisolujen käsittely CD34-solujen valitsemiseksi CliniMACS® CD34 -reagenssijärjestelmällä ennen infuusiota.
Busulfaani on solusyklin epäspesifinen alkyloiva antineoplastinen aine, joka kuuluu alkyylisulfonaattien luokkaan.
Potilaat saavat pienen annoksen busulfaanihoitoa, joka on kohdistettu 2 päivän aikana, jotta saavutetaan kumulatiivinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) 20 mg*h/l.
Muut nimet:
Osallistujille suoritetaan infuusio autologisilla hematopoieettisilla soluilla, jotka on transdusoitu lentivirusvektorilla AProArt, joka sisältää oikean muodon DCLRE1C:n komplementaarista deoksiribonukleiinihappo-DNA:ta, saatuaan subablatiivisen, altistumiseen kohdistetun busulfaanikäsittelyn.
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Todistaa, että ART-SCID-potilailla, jotka saavat AProArt-CD34-infuusiota, on parempi kokonaisselviytyminen (OS) 24 kuukautta AProArt-CD34-hoidon jälkeen verrattuna vakiintuneeseen 0 %:n OS-tulokseen potilailla, jotka eivät saa hoitoa ART-SCID:ään
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Potilaan elossaolotila ja (tarvittaessa) kuolemansyy kirjataan arvioimaan kokonaiselossaoloa.
|
24 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
B-solujen immunologinen rekonstituutio 24±2 kuukauden aikana verrattuna historialliseen vertailukohorttiin allogeenisiä siirtoja saaneista potilaista
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
B-solujen immunologinen rekonstituutio määritellään immunoglobuliinikorvaushoidon lopettamisena
|
24 kuukautta
|
|
Osallistujien määrä, joilla on T-solujen immuunipuolustuksen palautuminen verrattuna historiallisiin kontrolliryhmiin, jotka saivat allogeenisen kantasolusiirron ART-SCID:n hoitoon.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
T-solujen immuunirekonstituutio määritellään seuraavien molempien kriteerien täyttyessä: 1) a. CD3>1000/mm³; 2) CD4>500/mm³.
|
24 kuukautta
|
|
Tapahtumavapaa elossaolo
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Tapahtumiksi määritellään kuolema, geenikorjattujen solujen toistuvan infuusion käyttö T-/B-solujen immunologisen rekonstituution parantamiseksi tai allogeenisen kantasolusiirron suorittamisen tarve.
|
24 kuukautta
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Hematopoieettinen palautuminen potilailla, joilla on ART-SCID ja jotka saavat itsestään inaktivoivan (SIN) lentivirusvektorin (APoArt) transdusoimia CD34-soluja autologisten kantasolujen toistuvan infuusiosiirron kautta.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Potilaille tehdään verikokeita täydellisen verenkuvan ja erotuksen mittaamiseksi geenikorjattujen solujen toistuvan infuusion jälkeen.
|
5 vuotta
|
|
Tutkimusinterventioon liittyvä haittavaikutus (AE) -profiili hoidosta 15 vuoden ajan geeninsiirtotoimenpiteen jälkeen
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Kliiniset ja laboratoriohaitat mitattuna CTCAE V4:llä
|
15 vuotta
|
|
Osallistujien määrä, joiden B-solut ovat palautuneet 24 kuukauden jälkeen, mukaan lukien B-solujen määrä ja toiminta
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
B-solujen rekonstituutio määritellään vähintään kahden seuraavista: 1) B-solujen lukumäärä > 40/mm3; 2) Immunoglobuliinikorvaushoidon lopettaminen; 3) Suojaavat spesifiset vasta-ainevasteet.
Osallistujien määrä, jotka täyttävät B-solujen uudelleenmuodostuksen määritelmän, esitetään taulukossa.
|
15 vuotta
|
|
Alhaisen altistuksen busulfaanin kohdistamisen teho vauvoille ja lapsille, laskettuna niiden osallistujien prosenttiosuutena, joiden hoito täyttää tutkimusparametrit käyttäen validoitua populaatiofarmakokineettistä mallia yksilöllisen busulfaanin puhdistuman laskemiseksi.
Aikaikkuna: 42 päivää
|
Lopullisen kumulatiivisen AUC-tavoitteen 20±2 mg*h/l saavuttaminen noin 90 %:lla koehenkilöistä
|
42 päivää
|
|
T- ja B-solujen valikoiman monimuotoisuus, joka on arvioitu analysoimalla T-solureseptorigeenin vaihtelevan beetasekvenssin (TCR-Vb) ja immunoglobuliinin raskaan ketjun (IGH) uudelleenjärjestäytyneet reseptorit ja laskemalla monimuotoisuuden Shannon-indeksi.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Mitattu T-solureseptorin (TCR) geenin vaihtelevan beetasekvenssin (TCR-Vb) ja immunoglobuliinin raskaan ketjun (IGH) uudelleenjärjestäytyneiden reseptorien syvällä sekvensoinnilla.
Shannon-indeksin monimuotoisuuden odotetaan olevan yli 7,5 24±2 kuukautta hoidon jälkeen 90 %:lla potilaista.
|
24 kuukautta
|
|
Selvitä, ennustaako B-solureseptorin monimuotoisuus 6 kuukauden kohdalla B-solujen uudelleenmuodostumista 15 vuoden aikana analysoimalla B-solureseptorin geenin vaihtelevan beetasekvenssin ja immunoglobuliinin raskaan ketjun uudelleenjärjestäytyneet reseptorit ja laskemalla monimuotoisuuden Shannon-indeksi.
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Shannon-indeksin >5 odotetaan olevan biomarkkeri B-solujen uudelleenmuodostumiselle.
B-solureseptoridiversiteettiä mitataan koko tutkimukseen osallistumisen ajan.
|
15 vuotta
|
|
Selvitä, ennustavatko 6 kuukauden T-solureseptorin (TCR) monimuotoisuus ja/tai absoluuttiset CD3-, CD4- ja naiiveja CD4-määrät T-solujen palautumisen 24 kuukauden kohdalla tai toisen hoidon tarpeen 15 vuoden seurantajakson aikana.
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
TCR-Vb-diversiteetti ja absoluuttiset CD3-, CD4- ja naiivit CD4-määrät mitataan kuuden kuukauden kuluttua.
T-solujen uudelleenmuodostumista mitataan koko tutkimukseen osallistumisen ajan.
|
15 vuotta
|
|
Keskimääräisen vektorin kopioluvun (VCN) ja vektorin integraatiokohtien sijainnin stabiilius lajitetuissa T-, B- ja luonnollisissa tappajasoluissa (NK-soluissa), granulosyyteissä ja monosyyteissä perifeerisessä veressä ajan kuluessa transdusoidun HSC:n infuusion jälkeen.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Keskimääräinen vektorin kopioluku (VCN) ja vektorin integraatiokohtien sijainti mitataan 6±1, 12±1 ja 24±2 kuukauden kohdalla ja sitten vuosittain 15 vuoden ajan AProArt-CD34-infuusion jälkeen.
Keskimääräisen VCN:n tulisi olla >0,5 kopiota/solu T- ja B-soluissa ja >0,01 NK-, myeloid- ja granulosyyteissä 24±2 kuukauden kuluttua hoidon jälkeen.
|
24 kuukautta
|
|
Insertiokohtien karakterisointi useissa solulinjoissa monimuotoisuuden indikaattorina, monilinjainen siirtymä ja minkä tahansa kloonaalisen laajenemisen taulukko, joka saattaa viitata pahanlaatuisen kasvaimen kehittymiseen.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Insertiokohdat mitataan 6±1, 12±1, 24±2 kuukauden ja vuosittain 15 vuoden ajan AProArt-CD34-infuusion jälkeen.
Solujen insertiokohtien odotetaan olevan erilaisia, eikä yksikään klooni edusta > 20 % linjasta 24 kuukauden kohdalla.
|
24 kuukautta
|
|
Ennaltaehkäisevän sirolimuusin mahdollinen hyöty AProArt-CD34-infuusion jälkeisen ohimenevän autoimmuunisen hemolyyttisen anemian (AIHA) vähentämisessä, arvioituna osallistujien määrällä, joilla on kliininen AIHA-diagnoosi.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Autoimmuunisen hemolyyttisen anemian ilmaantuvuus 24 ± 2 kuukauden kuluttua infuusion jälkeen profylaktisen sirolimuusin annon jälkeen mitattuna hemoglobiinin, suorien ja epäsuorien Coombsin, retikulosyyttien ja laktaattidehydrogenaasin tulosten perusteella.
Hoitoa vaativan AIHA:n ilmaantuvuuden odotetaan olevan <40 %:lla profylaktista sirolimuusia käyttävistä potilaista.
|
24 kuukautta
|
|
Säteilyherkkyyden mittaus ääreisveren NK-soluissa nopean toiminnallisen määrityksen kehittämiseksi ja validoimiseksi säteilylle herkälle SCID:lle.
Aikaikkuna: 24 kuukautta
|
Säteilyherkän SCID:n määrityksen kehittäminen ja validointi ääreisveren NK-soluissa
|
24 kuukautta
|
|
AProArt-CD34:n teho, joka ilmenee osallistujanäytteiden in vitro -erilaistumiskyvystä T-soluiksi ja keskimääräisen VCN:n arvioinnin tehon korvikemarkkerina.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Osoitus, että transduktion jälkeiset potilaan CD34+-solut kykenevät erilaistumaan in vitro T-soluiksi ja että keskimääräinen VCN on tehon korvikemarkkeri.
Yksi tai useampi tehomääritys kehitetään ja validoidaan AProArt-transdusoidulle CD34+ HSC:lle, jotka antavat tuloksia 52 päivän sisällä transduktiosta, ja näiden korrelaatio VCN:n kanssa, joka saadaan 6 ja 14 päivää AProArt-transduktion jälkeen.
|
5 vuotta
|
|
Kohdennetun matalan altistuksen busulfaan-konditionoinnin vaikutukset potilaan kasvuun/pituuteen
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Potilaan pituus (cm) ja paino (kg) mitataan ja verrataan ikänormeihin
|
5 vuotta
|
|
Bussulfaanin vaikutukset potilaan hampaiston kehitykseen
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Hampaiden historiaa ja kliinisiä muistiinpanoja tarkastellaan vertaillakseen pysyvien hampaiden kehitystä iän mukaisiin kehitysnormeihin iältä 5 vuotta 15 vuoden ikään asti.
|
5 vuotta
|
|
Potilaan raportoima tuloksen saaminen geenikorjattujen solujen hoidosta PedsQL-kyselylomakkeiden avulla arvioituna.
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Iänmukaiset Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) -kyselyt toteutetaan alkuarvioinnin yhteydessä sekä vuosina 1, 2, 4, 8, 10, 12 ja 15.
Neljä osa-aluetta (fyysinen toimintakyky, tunne-elämän toiminta, sosiaalinen toiminta ja koulunkäynti) pisteytetään käänteisesti 5-asteikolla ja muunnetaan 0-100 asteikolle, jossa korkeammat pisteet osoittavat parempia tuloksia. |
5 vuotta
|
|
Perheen vaikutukset geenikorjattujen solujen hoidon läpikäymisestä.
Aikaikkuna: 15 vuotta
|
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) Family Impact -moduulia käytetään alkuvaiheessa sekä vuosina 1, 2, 4, 8, 10, 12 ja 15.
Vastaukset annetaan 5-portaisella Likert-asteikolla ja muunnetaan 0-100 asteikolle, jossa korkeammat pisteet osoittavat parempia tuloksia. |
15 vuotta
|
|
Tutkimusintervention vaikutukset neurokehitykseen ajan kuluessa
Aikaikkuna: 5 vuotta
|
Neurokehitystä arvioidaan 3, 5, 8, 11, 14 ja 17 vuoden iässä käyttämällä ikään soveltuvia mittareita (Vineland Adaptive Behavior Scales, Behavior Rating Inventory of Executive Functioning, Behavioral Assessment for Children, Bayley Scales of Infant Development, Wechsler Intelligence Scales, California Verbal Learning Test, Conners Continuous Performance Test, Delis-Kaplan Executive Function System ja Wide Range Achievement Test).
Tuloksia verrataan normeihin 18 kuukauden sekä 3, 5, 8, 11, 14 ja 17 vuoden iässä.
|
5 vuotta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.
Tutkijat
- Päätutkija: Morton Cowan, MD, University of California, San Francisco
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Tutkimusta koskevien tietojen syöttämisestä vastaava henkilö toimittaa nämä julkaisut vapaaehtoisesti. Nämä voivat koskea mitä tahansa tutkimukseen liittyvää.
Yleiset julkaisut
- Candotti F, Shaw KL, Muul L, Carbonaro D, Sokolic R, Choi C, Schurman SH, Garabedian E, Kesserwan C, Jagadeesh GJ, Fu PY, Gschweng E, Cooper A, Tisdale JF, Weinberg KI, Crooks GM, Kapoor N, Shah A, Abdel-Azim H, Yu XJ, Smogorzewska M, Wayne AS, Rosenblatt HM, Davis CM, Hanson C, Rishi RG, Wang X, Gjertson D, Yang OO, Balamurugan A, Bauer G, Ireland JA, Engel BC, Podsakoff GM, Hershfield MS, Blaese RM, Parkman R, Kohn DB. Gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immune deficiency: clinical comparison of retroviral vectors and treatment plans. Blood. 2012 Nov 1;120(18):3635-46. doi: 10.1182/blood-2012-02-400937. Epub 2012 Sep 11.
- Varni JW, Seid M, Kurtin PS. PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations. Med Care. 2001 Aug;39(8):800-12. doi: 10.1097/00005650-200108000-00006.
- Howe SJ, Mansour MR, Schwarzwaelder K, Bartholomae C, Hubank M, Kempski H, Brugman MH, Pike-Overzet K, Chatters SJ, de Ridder D, Gilmour KC, Adams S, Thornhill SI, Parsley KL, Staal FJ, Gale RE, Linch DC, Bayford J, Brown L, Quaye M, Kinnon C, Ancliff P, Webb DK, Schmidt M, von Kalle C, Gaspar HB, Thrasher AJ. Insertional mutagenesis combined with acquired somatic mutations causes leukemogenesis following gene therapy of SCID-X1 patients. J Clin Invest. 2008 Sep;118(9):3143-50. doi: 10.1172/JCI35798.
- Buckley RH. The multiple causes of human SCID. J Clin Invest. 2004 Nov;114(10):1409-11. doi: 10.1172/JCI23571.
- Gatti RA, Meuwissen HJ, Allen HD, Hong R, Good RA. Immunological reconstitution of sex-linked lymphopenic immunological deficiency. Lancet. 1968 Dec 28;2(7583):1366-9. doi: 10.1016/s0140-6736(68)92673-1. No abstract available.
- Chan A, Scalchunes C, Boyle M, Puck JM. Early vs. delayed diagnosis of severe combined immunodeficiency: a family perspective survey. Clin Immunol. 2011 Jan;138(1):3-8. doi: 10.1016/j.clim.2010.09.010. Epub 2010 Oct 28.
- Chan K, Puck JM. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2005 Feb;115(2):391-8. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012.
- Kwan A, Puck JM. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency. Semin Perinatol. 2015 Apr;39(3):194-205. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.004. Epub 2015 Apr 30.
- Pai SY, Logan BR, Griffith LM, Buckley RH, Parrott RE, Dvorak CC, Kapoor N, Hanson IC, Filipovich AH, Jyonouchi S, Sullivan KE, Small TN, Burroughs L, Skoda-Smith S, Haight AE, Grizzle A, Pulsipher MA, Chan KW, Fuleihan RL, Haddad E, Loechelt B, Aquino VM, Gillio A, Davis J, Knutsen A, Smith AR, Moore TB, Schroeder ML, Goldman FD, Connelly JA, Porteus MH, Xiang Q, Shearer WT, Fleisher TA, Kohn DB, Puck JM, Notarangelo LD, Cowan MJ, O'Reilly RJ. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009. N Engl J Med. 2014 Jul 31;371(5):434-46. doi: 10.1056/NEJMoa1401177.
- Dorsey MJ, Dvorak CC, Cowan MJ, Puck JM. Treatment of infants identified as having severe combined immunodeficiency by means of newborn screening. J Allergy Clin Immunol. 2017 Mar;139(3):733-742. doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.005.
- Dvorak CC, Hassan A, Slatter MA, Honig M, Lankester AC, Buckley RH, Pulsipher MA, Davis JH, Gungor T, Gabriel M, Bleesing JH, Bunin N, Sedlacek P, Connelly JA, Crawford DF, Notarangelo LD, Pai SY, Hassid J, Veys P, Gennery AR, Cowan MJ. Comparison of outcomes of hematopoietic stem cell transplantation without chemotherapy conditioning by using matched sibling and unrelated donors for treatment of severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2014 Oct;134(4):935-943.e15. doi: 10.1016/j.jaci.2014.06.021. Epub 2014 Aug 7.
- Neven B, Leroy S, Decaluwe H, Le Deist F, Picard C, Moshous D, Mahlaoui N, Debre M, Casanova JL, Dal Cortivo L, Madec Y, Hacein-Bey-Abina S, de Saint Basile G, de Villartay JP, Blanche S, Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Long-term outcome after hematopoietic stem cell transplantation of a single-center cohort of 90 patients with severe combined immunodeficiency. Blood. 2009 Apr 23;113(17):4114-24. doi: 10.1182/blood-2008-09-177923. Epub 2009 Jan 23.
- Wahlstrom JT, Dvorak CC, Cowan MJ. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Combined Immunodeficiency. Curr Pediatr Rep. 2015 Mar 1;3(1):1-10. doi: 10.1007/s40124-014-0071-7.
- Horn B, Cowan MJ. Unresolved issues in hematopoietic stem cell transplantation for severe combined immunodeficiency: need for safer conditioning and reduced late effects. J Allergy Clin Immunol. 2013 May;131(5):1306-11. doi: 10.1016/j.jaci.2013.03.014.
- Cowan MJ, Gennery AR. Radiation-sensitive severe combined immunodeficiency: The arguments for and against conditioning before hematopoietic cell transplantation--what to do? J Allergy Clin Immunol. 2015 Nov;136(5):1178-85. doi: 10.1016/j.jaci.2015.04.027. Epub 2015 Jun 6.
- Cicalese MP, Aiuti A. Clinical applications of gene therapy for primary immunodeficiencies. Hum Gene Ther. 2015 Apr;26(4):210-9. doi: 10.1089/hum.2015.047.
- Cavazzana-Calvo M, Fischer A. Gene therapy for severe combined immunodeficiency: are we there yet? J Clin Invest. 2007 Jun;117(6):1456-65. doi: 10.1172/JCI30953.
- Hacein-Bey-Abina S, Pai SY, Gaspar HB, Armant M, Berry CC, Blanche S, Bleesing J, Blondeau J, de Boer H, Buckland KF, Caccavelli L, Cros G, De Oliveira S, Fernandez KS, Guo D, Harris CE, Hopkins G, Lehmann LE, Lim A, London WB, van der Loo JC, Malani N, Male F, Malik P, Marinovic MA, McNicol AM, Moshous D, Neven B, Oleastro M, Picard C, Ritz J, Rivat C, Schambach A, Shaw KL, Sherman EA, Silberstein LE, Six E, Touzot F, Tsytsykova A, Xu-Bayford J, Baum C, Bushman FD, Fischer A, Kohn DB, Filipovich AH, Notarangelo LD, Cavazzana M, Williams DA, Thrasher AJ. A modified gamma-retrovirus vector for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(15):1407-17. doi: 10.1056/NEJMoa1404588.
- Greene MR, Lockey T, Mehta PK, Kim YS, Eldridge PW, Gray JT, Sorrentino BP. Transduction of human CD34+ repopulating cells with a self-inactivating lentiviral vector for SCID-X1 produced at clinical scale by a stable cell line. Hum Gene Ther Methods. 2012 Oct;23(5):297-308. doi: 10.1089/hgtb.2012.150. Epub 2012 Nov 7.
- Kwan A, Hu D, Song M, Gomes H, Brown DR, Bourque T, Gonzalez-Espinosa D, Lin Z, Cowan MJ, Puck JM. Successful newborn screening for SCID in the Navajo Nation. Clin Immunol. 2015 May;158(1):29-34. doi: 10.1016/j.clim.2015.02.015. Epub 2015 Mar 8.
- Li L, Drayna D, Hu D, Hayward A, Gahagan S, Pabst H, Cowan MJ. The gene for severe combined immunodeficiency disease in Athabascan-speaking Native Americans is located on chromosome 10p. Am J Hum Genet. 1998 Jan;62(1):136-44. doi: 10.1086/301688.
- Li L, Moshous D, Zhou Y, Wang J, Xie G, Salido E, Hu D, de Villartay JP, Cowan MJ. A founder mutation in Artemis, an SNM1-like protein, causes SCID in Athabascan-speaking Native Americans. J Immunol. 2002 Jun 15;168(12):6323-9. doi: 10.4049/jimmunol.168.12.6323.
- Li L, Salido E, Zhou Y, Bhattacharyya S, Yannone SM, Dunn E, Meneses J, Feeney AJ, Cowan MJ. Targeted disruption of the Artemis murine counterpart results in SCID and defective V(D)J recombination that is partially corrected with bone marrow transplantation. J Immunol. 2005 Feb 15;174(4):2420-8. doi: 10.4049/jimmunol.174.4.2420.
- Xiao Z, Dunn E, Singh K, Khan IS, Yannone SM, Cowan MJ. A non-leaky Artemis-deficient mouse that accurately models the human severe combined immune deficiency phenotype, including resistance to hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jan;15(1):1-11. doi: 10.1016/j.bbmt.2008.10.026.
- Multhaup M, Karlen AD, Swanson DL, Wilber A, Somia NV, Cowan MJ, McIvor RS. Cytotoxicity associated with artemis overexpression after lentiviral vector-mediated gene transfer. Hum Gene Ther. 2010 Jul;21(7):865-75. doi: 10.1089/hum.2009.162.
- Multhaup MM, Podetz-Pedersen KM, Karlen AD, Olson ER, Gunther R, Somia NV, Blazar BR, Cowan MJ, McIvor RS. Role of transgene regulation in ex vivo lentiviral correction of artemis deficiency. Hum Gene Ther. 2015 Apr;26(4):232-43. doi: 10.1089/hum.2014.062. Epub 2015 Apr 13.
- Punwani D, Kawahara M, Yu J, Sanford U, Roy S, Patel K, Carbonaro DA, Karlen AD, Khan S, Cornetta K, Rothe M, Schambach A, Kohn DB, Malech HL, McIvor RS, Puck JM, Cowan MJ. Lentivirus Mediated Correction of Artemis-Deficient Severe Combined Immunodeficiency. Hum Gene Ther. 2017 Jan;28(1):112-124. doi: 10.1089/hum.2016.064. Epub 2016 Sep 7.
- Yeager AM, Shinn C, Shinohara M, Pardoll DM. Hematopoietic cell transplantation in the twitcher mouse. The effects of pretransplant conditioning with graded doses of busulfan. Transplantation. 1993 Jul;56(1):185-90. doi: 10.1097/00007890-199307000-00034.
- Modlich U, Navarro S, Zychlinski D, Maetzig T, Knoess S, Brugman MH, Schambach A, Charrier S, Galy A, Thrasher AJ, Bueren J, Baum C. Insertional transformation of hematopoietic cells by self-inactivating lentiviral and gammaretroviral vectors. Mol Ther. 2009 Nov;17(11):1919-28. doi: 10.1038/mt.2009.179. Epub 2009 Aug 11.
- O'Marcaigh AS, DeSantes K, Hu D, Pabst H, Horn B, Li L, Cowan MJ. Bone marrow transplantation for T-B- severe combined immunodeficiency disease in Athabascan-speaking native Americans. Bone Marrow Transplant. 2001 Apr;27(7):703-9. doi: 10.1038/sj.bmt.1702831.
- Grunebaum E, Roifman CM. Bone marrow transplantation using HLA-matched unrelated donors for patients suffering from severe combined immunodeficiency. Immunol Allergy Clin North Am. 2010 Feb;30(1):63-73. doi: 10.1016/j.iac.2009.11.001.
- Griffith LM, Cowan MJ, Notarangelo LD, Kohn DB, Puck JM, Pai SY, Ballard B, Bauer SC, Bleesing JJ, Boyle M, Brower A, Buckley RH, van der Burg M, Burroughs LM, Candotti F, Cant AJ, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Dinauer MC, Dvorak CC, Filipovich AH, Fleisher TA, Bobby Gaspar H, Gungor T, Haddad E, Hovermale E, Huang F, Hurley A, Hurley M, Iyengar S, Kang EM, Logan BR, Long-Boyle JR, Malech HL, McGhee SA, Modell F, Modell V, Ochs HD, O'Reilly RJ, Parkman R, Rawlings DJ, Routes JM, Shearer WT, Small TN, Smith H, Sullivan KE, Szabolcs P, Thrasher A, Torgerson TR, Veys P, Weinberg K, Zuniga-Pflucker JC; workshop participants. Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC) report. J Allergy Clin Immunol. 2014 Feb;133(2):335-47. doi: 10.1016/j.jaci.2013.07.052. Epub 2013 Oct 15.
- Ferrua F, Brigida I, Aiuti A. Update on gene therapy for adenosine deaminase-deficient severe combined immunodeficiency. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010 Dec;10(6):551-6. doi: 10.1097/ACI.0b013e32833fea85.
- Multhaup MM, Gurram S, Podetz-Pedersen KM, Karlen AD, Swanson DL, Somia NV, Hackett PB, Cowan MJ, McIvor RS. Characterization of the human artemis promoter by heterologous gene expression in vitro and in vivo. DNA Cell Biol. 2011 Oct;30(10):751-61. doi: 10.1089/dna.2011.1244. Epub 2011 Jun 10.
- Heimall J, Puck J, Buckley R, Fleisher TA, Gennery AR, Neven B, Slatter M, Haddad E, Notarangelo LD, Baker KS, Dietz AC, Duncan C, Pulsipher MA, Cowan MJ. Current Knowledge and Priorities for Future Research in Late Effects after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HCT) for Severe Combined Immunodeficiency Patients: A Consensus Statement from the Second Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium International Conference on Late Effects after Pediatric HCT. Biol Blood Marrow Transplant. 2017 Mar;23(3):379-387. doi: 10.1016/j.bbmt.2016.12.619. Epub 2017 Jan 6.
- Pai SY, Cowan MJ. Stem cell transplantation for primary immunodeficiency diseases: the North American experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Dec;14(6):521-6. doi: 10.1097/ACI.0000000000000115.
- Hacein-Bey-Abina S, Hauer J, Lim A, Picard C, Wang GP, Berry CC, Martinache C, Rieux-Laucat F, Latour S, Belohradsky BH, Leiva L, Sorensen R, Debre M, Casanova JL, Blanche S, Durandy A, Bushman FD, Fischer A, Cavazzana-Calvo M. Efficacy of gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. N Engl J Med. 2010 Jul 22;363(4):355-64. doi: 10.1056/NEJMoa1000164.
- Hacein-Bey Abina S, Gaspar HB, Blondeau J, Caccavelli L, Charrier S, Buckland K, Picard C, Six E, Himoudi N, Gilmour K, McNicol AM, Hara H, Xu-Bayford J, Rivat C, Touzot F, Mavilio F, Lim A, Treluyer JM, Heritier S, Lefrere F, Magalon J, Pengue-Koyi I, Honnet G, Blanche S, Sherman EA, Male F, Berry C, Malani N, Bushman FD, Fischer A, Thrasher AJ, Galy A, Cavazzana M. Outcomes following gene therapy in patients with severe Wiskott-Aldrich syndrome. JAMA. 2015 Apr 21;313(15):1550-63. doi: 10.1001/jama.2015.3253.
- Braun CJ, Boztug K, Paruzynski A, Witzel M, Schwarzer A, Rothe M, Modlich U, Beier R, Gohring G, Steinemann D, Fronza R, Ball CR, Haemmerle R, Naundorf S, Kuhlcke K, Rose M, Fraser C, Mathias L, Ferrari R, Abboud MR, Al-Herz W, Kondratenko I, Marodi L, Glimm H, Schlegelberger B, Schambach A, Albert MH, Schmidt M, von Kalle C, Klein C. Gene therapy for Wiskott-Aldrich syndrome--long-term efficacy and genotoxicity. Sci Transl Med. 2014 Mar 12;6(227):227ra33. doi: 10.1126/scitranslmed.3007280.
- Burroughs LM, Nemecek ER, Torgerson TR, Storer BE, Talano JA, Domm J, Giller RH, Shimamura A, Delaney C, Skoda-Smith S, Thakar MS, Baker KS, Rawlings DJ, Englund JA, Flowers ME, Deeg HJ, Storb R, Woolfrey AE. Treosulfan-based conditioning and hematopoietic cell transplantation for nonmalignant diseases: a prospective multicenter trial. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Dec;20(12):1996-2003. doi: 10.1016/j.bbmt.2014.08.020. Epub 2014 Sep 6.
- Danylesko I, Shimoni A, Nagler A. Treosulfan-based conditioning before hematopoietic SCT: more than a BU look-alike. Bone Marrow Transplant. 2012 Jan;47(1):5-14. doi: 10.1038/bmt.2011.88. Epub 2011 Apr 11.
- Moshous D, Callebaut I, de Chasseval R, Corneo B, Cavazzana-Calvo M, Le Deist F, Tezcan I, Sanal O, Bertrand Y, Philippe N, Fischer A, de Villartay JP. Artemis, a novel DNA double-strand break repair/V(D)J recombination protein, is mutated in human severe combined immune deficiency. Cell. 2001 Apr 20;105(2):177-86. doi: 10.1016/s0092-8674(01)00309-9.
- Rivera-Munoz P, Abramowski V, Jacquot S, Andre P, Charrier S, Lipson-Ruffert K, Fischer A, Galy A, Cavazzana M, de Villartay JP. Lymphopoiesis in transgenic mice over-expressing Artemis. Gene Ther. 2016 Feb;23(2):176-86. doi: 10.1038/gt.2015.95. Epub 2015 Oct 1.
- Cavazzana M, Six E, Lagresle-Peyrou C, Andre-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S. Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency: Where Do We Stand? Hum Gene Ther. 2016 Feb;27(2):108-16. doi: 10.1089/hum.2015.137.
- Long-Boyle JR, Savic R, Yan S, Bartelink I, Musick L, French D, Law J, Horn B, Cowan MJ, Dvorak CC. Population pharmacokinetics of busulfan in pediatric and young adult patients undergoing hematopoietic cell transplant: a model-based dosing algorithm for personalized therapy and implementation into routine clinical use. Ther Drug Monit. 2015 Apr;37(2):236-45. doi: 10.1097/FTD.0000000000000131.
- Romero Z, Campo-Fernandez B, Wherley J, Kaufman ML, Urbinati F, Cooper AR, Hoban MD, Baldwin KM, Lumaquin D, Wang X, Senadheera S, Hollis RP, Kohn DB. The human ankyrin 1 promoter insulator sustains gene expression in a beta-globin lentiviral vector in hematopoietic stem cells. Mol Ther Methods Clin Dev. 2015 Apr 22;2:15012. doi: 10.1038/mtm.2015.12. eCollection 2015.
- French D, Sujishi KK, Long-Boyle JR, Ritchie JC. Development and validation of a liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay to quantify plasma busulfan. Ther Drug Monit. 2014 Apr;36(2):169-74. doi: 10.1097/01.ftd.0000443060.22620.cd.
- Varni JW, Sherman SA, Burwinkle TM, Dickinson PE, Dixon P. The PedsQL Family Impact Module: preliminary reliability and validity. Health Qual Life Outcomes. 2004 Sep 27;2:55. doi: 10.1186/1477-7525-2-55.
- Casella G. Refining binomial confidence intervals. Canadian Journal of Statistics 14(2): 113-129, 1986.
- Mamcarz E, Zhou S, Lockey T, Abdelsamed H, Cross SJ, Kang G, Ma Z, Condori J, Dowdy J, Triplett B, Li C, Maron G, Aldave Becerra JC, Church JA, Dokmeci E, Love JT, da Matta Ain AC, van der Watt H, Tang X, Janssen W, Ryu BY, De Ravin SS, Weiss MJ, Youngblood B, Long-Boyle JR, Gottschalk S, Meagher MM, Malech HL, Puck JM, Cowan MJ, Sorrentino BP. Lentiviral Gene Therapy Combined with Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1. N Engl J Med. 2019 Apr 18;380(16):1525-1534. doi: 10.1056/NEJMoa1815408.
- Stoto MA. The accuracy of population projections. J Am Stat Assoc. 1983 Mar;78(381):13-20. doi: 10.1080/01621459.1983.10477916.
- Schuetz C, Neven B, Dvorak CC, Leroy S, Ege MJ, Pannicke U, Schwarz K, Schulz AS, Hoenig M, Sparber-Sauer M, Gatz SA, Denzer C, Blanche S, Moshous D, Picard C, Horn BN, de Villartay JP, Cavazzana M, Debatin KM, Friedrich W, Fischer A, Cowan MJ. SCID patients with ARTEMIS vs RAG deficiencies following HCT: increased risk of late toxicity in ARTEMIS-deficient SCID. Blood. 2014 Jan 9;123(2):281-9. doi: 10.1182/blood-2013-01-476432. Epub 2013 Oct 21.
- De Ravin SS, Wu X, Moir S, Anaya-O'Brien S, Kwatemaa N, Littel P, Theobald N, Choi U, Su L, Marquesen M, Hilligoss D, Lee J, Buckner CM, Zarember KA, O'Connor G, McVicar D, Kuhns D, Throm RE, Zhou S, Notarangelo LD, Hanson IC, Cowan MJ, Kang E, Hadigan C, Meagher M, Gray JT, Sorrentino BP, Malech HL, Kardava L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy for X-linked severe combined immunodeficiency. Sci Transl Med. 2016 Apr 20;8(335):335ra57. doi: 10.1126/scitranslmed.aad8856.
- Cowan MJ, Yu J, Facchino J, Fraser-Browne C, Sanford U, Kawahara M, Dara J, Long-Boyle J, Oh J, Chan W, Chag S, Broderick L, Chellapandian D, Decaluwe H, Golski C, Hu D, Kuo CY, Miller HK, Petrovic A, Currier R, Hilton JF, Punwani D, Dvorak CC, Malech HL, McIvor RS, Puck JM. Lentiviral Gene Therapy for Artemis-Deficient SCID. N Engl J Med. 2022 Dec 22;387(25):2344-2355. doi: 10.1056/NEJMoa2206575.
Opintojen ennätyspäivät
Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan julkisella verkkosivustolla.
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Torstai 31. toukokuuta 2018
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. kesäkuuta 2038
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Tiistai 1. kesäkuuta 2038
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Torstai 3. toukokuuta 2018
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Tiistai 15. toukokuuta 2018
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tiistai 29. toukokuuta 2018
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Perjantai 13. helmikuuta 2026
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Keskiviikko 11. helmikuuta 2026
Viimeksi vahvistettu
Sunnuntai 1. helmikuuta 2026
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Primaariset immuunipuutostaudit
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Metaboliset sairaudet
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Vauva, vastasyntynyt, sairaudet
- Immunologiset puutosoireyhtymät
- DNA:n korjaus-puutoshäiriöt
- Synnynnäiset, perinnölliset ja vastasyntyneiden sairaudet ja poikkeavuudet
- Ravitsemukselliset ja aineenvaihduntataudit
- Vaikea yhdistetty immuunipuutos
- Rikkiyhdisteet
- Orgaaniset kemikaalit
- Hiilivedyt, asyklinen
- Hiilivety
- Alkanit
- Alkoholit
- Butyleeniglykolit
- Glykolit
- Mesylaatit
- Alkanesulfonaatit
- Alkaanilaishapot
- Sulfonihappot
- Rikkihappot
- Busulfaani
Muut tutkimustunnusnumerot
- 17-22799
- CLIN2-10830 (Muu apuraha/rahoitusnumero: California Institute of Regenerative Medicine)
- CLIN2-17127 (Muu apuraha/rahoitusnumero: California Institute of Regenerative Medicine)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
JOO
IPD-suunnitelman kuvaus
Yksittäiset osallistujatiedot, jotka ovat tieteellisissä aikakauslehdissä raportoitujen tulosten taustalla (teksti, taulukot, kuvat ja liitteet) tunnistamisen poistamisen jälkeen.
IPD-jaon aikakehys
Alkaen 3 kuukautta ja päättyy 5 vuotta artikkelin julkaisemisen jälkeen
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
Tutkijat voivat jättää pääsypyynnön tutkimuksen ohjauskomitealle.
Jos ehdotus todetaan metodologisesti järkeväksi, tietojen pyytäjien on allekirjoitettava tietojen käyttösopimus ennen pääsyä.
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Joo
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Joo
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .