Autologinen geeniterapia artemispuutteelliselle SCID:lle

Lapset, joilla on SCID, eivät yleensä selviä ensimmäisen elinvuoden jälkeen ilman lopullista hoitoa. Tehokkain nykyinen parannuskeino on hematopoieettinen kantasolusiirto (HCT) ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) kanssa yhteensopivalla sisaruksella. Vaikka vastaava sisarus-HCT voi hoitaa menestyksekkäästi ART-SCID:tä, alle 20 %:lla sairastuneista lapsista on tällainen luovuttaja, ja vaikka vastaava sisarusluovuttaja on saatavilla, T- ja B-solujen immuunimuodostus on usein epätäydellinen. ART-SCID on vaikein SCID-tyyppi, joka voidaan parantaa hematopoieettisilla kantasolusiirroilla käyttämällä vaihtoehtoisia luovuttajia. Siirtyminen vaatii tyypillisesti intensiivistä käsittelyä suuriannoksisilla alkyloivilla aineilla hylkimisen estämiseksi ja luuydinrakojen avaamiseksi. Näillä potilailla on myös suuri riski saada graft versus host -tauti (GVHD), kun käytetään vaihtoehtoisia luovuttajia. Suurimmalla osalla potilaista B-solujen palautuminen puuttuu ja he tarvitsevat elinikäisen immunoglobuliini-infuusioiden antamista. Potilailla, joilla on ART-SCID ja jotka saavat suuria annoksia alkylaattoreita, erityisesti kun käytetään kahta ainetta, on huonompi eloonjääminen, hampaiden epänormaali kehitys, endokrinopatiat ja lyhytkasvuisuus verrattuna lapsiin, jotka eivät saa alkylaattoreita tai ovat saaneet vain vähän tai SCID-tyyppejä, jotka ovat ei liity DNA-korjausvirheeseen. Näistä syistä tarvitaan turvallisempi ja tehokkaampi lähestymistapa ART-SCID:n kovettamiseksi. Autologinen geenikorjattu hematopoeettinen kantasolusiirto voi poistaa sekä GVHD:n riskin että alkylaattoreiden tarpeen hylkimisen estämiseksi.

Tutkimussuunnitelma on yhden kohortin pitkittäinen koe, jossa käytetään ei-satunnaistettuja potilaita, joita hoidettiin kerran lentivirusvektorilla Artemis-puutteellisen SCID:n geenikorjaukseen pieniannoksisella busulfaaniannoksella tehdyn hoitotyön jälkeen. Turvallisuuden mittaamiseksi ei ole suunniteltu virallista valvontaryhmää; Pikemminkin ensimmäisten kuuden ilmoittautuneen intensiivinen seuranta estää jatkuvan kertymisen turvasignaalien läsnä ollessa, ja pitkäaikaista turvallisuutta seurataan 15 vuoden ajan. Luuytimen kantasolut kerätään osallistujilta, jotka painavat ≤7,5 kiloa tai joiden sytokiinimobilisaatio on aiemmin epäonnistunut, ja sytokiinimobilisoidut perifeerisen veren kantasolut kerätään yli 7,5 kiloa painavilta osallistujilta. CD34-solut eristetään käyttämällä CliniMACS® CD34 Reagent System -solulajittelulaitetta. Solut transdusoidaan AProArt-lentivirusvektorilla. Transduktion tehostajia käytetään lisäämään transduktiotehokkuutta perifeerisen veren CD34+-soluissa potilailta, joille suoritetaan perifeerisen veren kantasolukeräys. Nämä transdusoidut solut sitten kylmäsäilytetään, ja solujen alikvooteille tehdään turvallisuustestaus ja ne varataan tehon arviointia varten. Kaikki potilaat saavat busulfaanihoitoa, joka on kohdistettu 2 päivän aikana, jotta saavutetaan kumulatiivinen käyrän alla oleva pinta-ala (AUC) 20 mg*h/l (ablatiivinen kumulatiivinen AUC on 60-90mg*h/l). AProArt-transdusoitujen solujen infuusion jälkeen potilaat arvioidaan 4, 6, 8, 16 ja 24 viikon kohdalla todisteiden geenitransdusoimien perifeerisen veren mononukleaarisolujen ja mahdollisuuksien mukaan solulinjojen, mukaan lukien T-, B-, NK- ja granulosyytti-/myeloidisolut, varalta. . Jos 6 viikkoa (42 päivää) infuusion jälkeen ei ole näyttöä geenitransdusoituneista soluista, jatkohoidosta tehdään päätös.

Siirron jälkeisen päivän 42 jälkeen vastaanottajia seurataan toksisuuden ja T- ja B-soluimmuniteetin kestävän palautumisen suhteen. T-solujen immuunirakennetta seurataan säännöllisesti. Jos absoluuttinen neutrofiilien määrä on < 200/µl tai verihiutaleet < 20 000/µl kolmella riippumattomalla määrityksellä päivän 42 jälkeen transdusoitujen solujen infuusion jälkeen, potilas voi saada varasolujen infuusion tai allogeenisen hematopoeettisen kantasolusiirron. Potilaiden, jotka olivat neutropeenisia ennen hoitoa (SCID:hen liittyvä neutropenia), mutta jotka reagoivat granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaan tekijään (GCSF), ei katsota epäonnistuneen, mikäli absoluuttinen neutrofiilien määrä voidaan pitää yli > 500/µl GCSF:llä.

Päivän 42 jälkeen potilaat arvioidaan viikoittain 12 viikkoon elinsiirron jälkeen ja viikolla 16, kuukausittain kuukauteen 6 elinsiirron jälkeen ja sitten 3 kuukausittain 24 kuukauteen. Sen jälkeen ne arvioidaan kuuden kuukauden välein vuosina 2-5 ja vuosittain vuoteen 15 asti. Tutkimuksen seurantaan kuuluu elämänlaatukyselyiden täyttäminen ja hermoston kehitystestien suorittaminen.

Potilaille, joilla on todisteita kliinisesti riittämättömästä rekonstituutiosta, alhaisesta VCN:stä tai muista piirteistä, jotka viittaavat kliinisesti riittämättömään vasteeseen alkuperäiseen geeniterapiatoimenpiteeseen, tarjotaan geenitransdusoitujen solujen toistuva infuusio. Hoito-ohjelmat, jotka annetaan ennen toistuvaa geeniterapiamenettelyä, voivat sisältää pienen annoksen busulfaania, muuta hoitoa tai ei hoitoa.

Tämän kokeilun turvallisuusseurantaa varten nimitetään riippumaton Data Safety Monitoring Board (DSMB). DSMB tarkistaa kaikki tiedot turvallisuussyistä säännöllisen aikataulun mukaisesti ilmoittautuneiden koehenkilöiden määrän perusteella ja suorittaa myös erityisen kiireellisen tarkastelun kaikista protokollaan liittyvistä vakavista haittatapahtumista (SAE). Kun tutkimus aloitetaan, DSMB tarkistaa kunkin kolmen ensimmäisen tapauksen tulokset ennen kuin jatkaa seuraavien potilaiden kanssa.

Tutkimustuote (IND1711) ART-SCID-geeninsiirtotutkimukseen ei ole saatavilla laajennettuun käyttöön. 21 CFR:n osan 312.305(3) mukaisesti tutkimuksen johtoryhmä on todennut, että tutkimustuotteen tarjoaminen laajennettuun käyttöön tällä hetkellä häiritsee kliinisen tutkimuksen suorittamista ja loppuun saattamista sekä mahdollista tulevaa laajennettua käyttöä. Tutkimustuote on kelvollisten potilaiden saatavilla osallistumalla tähän kliiniseen tutkimukseen.