Autolog genterapi för artemisbrist SCID

Barn med SCID överlever i allmänhet inte efter det första levnadsåret utan definitiv behandling. Det mest effektiva botemedlet är hematopoetisk stamcellstransplantation (HCT) med ett humant leukocytantigen (HLA) matchat syskon. Medan ett matchat syskon HCT framgångsrikt kan behandla ART-SCID, har färre än 20 % av de drabbade barnen en sådan donator, och även när en matchad syskondonator finns tillgänglig är det ofta ofullständig T- och B-cellsimmunrekonstitution. ART-SCID är den svåraste typen av SCID att bota genom hematopoetisk stamcellstransplantation med alternativa donatorer. Enymping kräver vanligtvis intensiv konditionering med högdos alkyleringsmedel för att förhindra avstötning och för att öppna märgnischer. Dessa patienter har också en hög risk att utveckla graft versus host disease (GVHD) när alternativa donatorer används. Den stora majoriteten av patienterna saknar B-cellsrekonstitution och kräver livslång administrering av immunglobulininfusioner. Patienter med ART-SCID som får höga doser av alkylatorer, särskilt när 2 medel används, har sämre överlevnad, onormal tandutveckling, endokrinopatier och kortväxthet jämfört med barn som exponeras för inga eller begränsade alkylatorer eller barn med SCID-typer som är inte associerat med en DNA-reparationsdefekt. Av dessa skäl behövs ett säkrare och mer effektivt tillvägagångssätt för att bota ART-SCID. Autolog genkorrigerad hematopoetisk stamcellstransplantation kan eliminera både risken för GVHD och behovet av alkylatorer för att förhindra avstötning.

Studiedesignen är ett longitudinellt experiment med en kohort med icke-randomiserade patienter som behandlats en gång med en lentiviral vektor för genkorrigering av Artemis-defekt SCID efter konditionering med lågdos busulfan. Ingen formell kontrollgrupp är planerad för att mäta säkerheten; snarare kommer intensiv övervakning av de första 6 inskrivna att förhindra fortsatt ackumulering i närvaro av säkerhetssignaler, och långsiktig säkerhet kommer att övervakas i 15 år. Benmärgsstamceller kommer att skördas från deltagare som väger ≤7,5 kilogram eller har misslyckats med cytokinmobilisering tidigare, och cytokinmobiliserade perifera blodstamceller kommer att skördas från deltagare som väger >7,5 kilogram. CD34-celler kommer att isoleras med hjälp av cellsorteraren CliniMACS® CD34 Reagent System. Cellerna kommer att transduceras med den AProArt lentivirala vektorn. Transduktionsförstärkare kommer att användas för att öka transduktionseffektiviteten i CD34+-celler från perifert blod från patienter som genomgår en perifer blodstamcellsinsamling. Dessa transducerade celler kommer sedan att kryokonserveras och alikvoter av cellerna kommer att genomgå säkerhetstestning och reserveras för utvärdering av styrkan. Alla patienter kommer att få busulfankonditionering riktad under 2 dagar för att uppnå en kumulativ yta under kurvan (AUC) på 20 mg*h/L (en ablativ kumulativ AUC är 60-90mg*h/L). Efter infusionen av AProArt-transducerade celler kommer patienterna att utvärderas vid 4, 6, 8, 16 och 24 veckor för bevis på gentransducerade mononukleära celler från perifert blod och när så är möjligt celllinjer inklusive T, B, NK och granulocyt-/myeloidceller . Om det inte finns några tecken på gentransducerade celler 6 veckor (42 dagar) efter infusion, kommer ett beslut att fattas om ytterligare behandling.

Efter dag 42 efter transplantationen kommer mottagarna att följas för toxicitet och varaktig rekonstitution av T- och B-cellsimmunitet. Immunrekonstitution av T-celler kommer att övervakas regelbundet. Om det absoluta antalet neutrofiler är < 200/µl eller trombocyter < 20 000/µl vid 3 oberoende bestämningar efter dag 42 efter infusion av transducerade celler, kan patienten få infusion av reservcellerna eller en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Patienter som var neutropena före konditionering (SCID-relaterad neutropeni) men som svarade på granulocytkolonistimulerande faktor (GCSF) kommer inte att anses ha misslyckats, förutsatt att det absoluta neutrofilantalet kan bibehållas över >500/µl med GCSF.

Efter dag 42 kommer patienter att utvärderas varje vecka till och med 12 veckor efter transplantationen och vid vecka 16, månadsvis till och med månad 6 efter transplantation, och sedan 3 månader till och med månad 24. De kommer sedan att bedömas med sex månaders mellanrum under år 2-5 och årligen till och med år 15. Uppföljning av studien kommer att omfatta ifyllande av livskvalitetsfrågor och administrering av neuroutvecklingstester.

Patienter med tecken på kliniskt otillräcklig rekonstitution, låg VCN eller andra egenskaper som tyder på kliniskt otillräckligt svar på den initiala genterapiproceduren kommer att erbjudas en upprepad infusion av gentransducerade celler. Konditioneringsregimer som ges före en upprepad genterapiprocedur kan innefatta lågdos busulfan, annan konditionering eller ingen konditionering.

En oberoende Data Safety Monitoring Board (DSMB) kommer att utses för säkerhetsövervakning av detta försök. DSMB kommer att granska all data för säkerhet på ett regelbundet schema, baserat på antalet inskrivna försökspersoner och kommer också att genomföra en särskild brådskande granskning av alla protokollrelaterade allvarliga biverkningar (SAE). När prövningen inleds kommer DSMB att granska resultaten av vart och ett av de första 3 fallen innan det går vidare med efterföljande patienter.

Undersökningsprodukten (IND1711) för ART-SCID-genöverföringsstudien är inte tillgänglig för utökad tillgång. Enligt 21 CFR Part 312.305(3) har studieledningsgruppen bestämt att tillhandahållande av undersökningsprodukten för utökad tillgångsanvändning vid denna tidpunkt skulle störa genomförandet och slutförandet av den kliniska prövningen och potentiell utveckling av framtida utökad tillgångsanvändning. Undersökningsprodukten är tillgänglig för kvalificerade patienter genom deltagande i denna kliniska prövning.