Autolog genterapi for Artemis-mangelfull SCID

Barn med SCID overlever vanligvis ikke utover det første leveåret uten definitiv behandling. Den mest effektive nåværende kuren er hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HCT) med et humant leukocyttantigen (HLA) matchet søsken. Mens en matchet søsken-HCT med hell kan behandle ART-SCID, har færre enn 20 % av berørte barn en slik donor, og selv når en matchet søskendonor er tilgjengelig er det ofte ufullstendig T- og B-celle-immunrekonstitusjon. ART-SCID er den vanskeligste typen SCID å kurere ved hematopoetisk stamcelletransplantasjon ved bruk av alternative donorer. Engraftment krever vanligvis intensiv kondisjonering med høydose alkyleringsmidler for å forhindre avstøtning og for å åpne margnisjer. Disse pasientene har også høy risiko for å utvikle graft versus host disease (GVHD) når alternative donorer brukes. Det store flertallet av pasientene har fraværende B-celle-rekonstitusjon og krever livslang administrering av immunglobulininfusjoner. Pasienter med ART-SCID som får høye doser alkylatorer, spesielt når 2 midler brukes, har dårligere overlevelse, unormal tannutvikling, endokrinopatier og kortvoksthet sammenlignet med barn som er eksponert for ingen eller begrensede alkylatorer eller barn med SCID-typer som er ikke assosiert med en DNA-reparasjonsdefekt. Av disse grunner er det nødvendig med en sikrere og mer effektiv tilnærming til herding av ART-SCID. Autolog genkorrigert hematopoetisk stamcelletransplantasjon kan eliminere både risikoen for GVHD og behovet for alkylatorer for å forhindre avstøtning.

Studiedesignet er et enkelt-kohort, longitudinalt eksperiment med bruk av ikke-randomiserte pasienter behandlet én gang med en lentiviral vektor for genkorreksjon av Artemis-mangelfulle SCID etter kondisjonering med lavdose busulfan. Det er ikke planlagt noen formell kontrollgruppe for å måle sikkerhet; snarere vil intensiv overvåking av de første 6 påmeldte utelukke fortsatt opptjening i nærvær av sikkerhetssignaler, og langsiktig sikkerhet vil bli overvåket i 15 år. Benmargsstamceller vil bli høstet fra deltakere som veier ≤7,5 kilo eller har mislykket cytokinmobilisering tidligere, og cytokinmobiliserte perifere blodstamceller vil bli høstet fra deltakere som veier >7,5 kilo. CD34-celler vil bli isolert ved hjelp av CliniMACS® CD34 Reagent System-cellesorteringsenheten. Cellene vil bli transdusert med AProArt lentiviral vektor. Transduksjonsforsterkere vil bli brukt for å øke transduksjonseffektiviteten i CD34+-celler fra perifert blod fra pasienter som gjennomgår en perifer blodstamcelleinnsamling. Disse transduserte cellene vil deretter kryokonserveres, og alikvoter av cellene vil gjennomgå sikkerhetstesting og reserveres for potensevaluering. Alle pasienter vil motta busulfan-kondisjonering målrettet over 2 dager for å oppnå et kumulativt areal under kurven (AUC) på 20 mg*time/L (en ablativ kumulativ AUC er 60-90mg*time/L). Etter infusjon av AProArt-transduserte celler, vil pasienter bli evaluert etter 4, 6, 8, 16 og 24 uker for bevis på gentransduserte perifere blod mononukleære celler og når mulig cellelinjer inkludert T, B, NK og granulocytt/myeloidceller . Hvis det ikke er tegn på gentransduserte celler 6 uker (42 dager) etter infusjon, vil det bli tatt en beslutning om videre behandling.

Etter dag 42 etter transplantasjon vil mottakerne bli fulgt for toksisitet og varig rekonstituering av T- og B-celleimmunitet. Immunrekonstitusjon av T-celler vil bli overvåket regelmessig. Hvis det absolutte antallet nøytrofile celler er < 200/µl eller blodplater < 20 000/µl ved 3 uavhengige bestemmelser etter dag 42 etter infusjon av transduserte celler, kan pasienten få infusjon av reservecellene eller en allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Pasienter som var nøytropene før kondisjonering (SCID-relatert nøytropeni), men som responderte på granulocytt-kolonistimulerende faktor (GCSF), vil ikke anses å ha sviktet, forutsatt at det absolutte nøytrofiltallet kan opprettholdes over >500/µl med GCSF.

Etter dag 42 vil pasienter bli vurdert ukentlig gjennom 12 uker etter transplantasjon og ved uke 16, månedlig til og med måned 6 etter transplantasjon, og deretter 3 månedlig til og med måned 24. De vil deretter bli vurdert med 6 månedlige intervaller i løpet av år 2-5 og årlig gjennom år 15. Studieoppfølging vil omfatte utfylling av livskvalitetsspørreskjemaer og administrering av nevroutviklingstesting.

Pasienter med bevis på klinisk utilstrekkelig rekonstitusjon, lav VCN eller andre funksjoner som tyder på klinisk utilstrekkelig respons på den innledende genterapiprosedyren, vil bli tilbudt en gjentatt infusjon av gentransduserte celler. Konditioneringsregimer gitt før en gjentatt genterapiprosedyre kan inkludere lavdose busulfan, annen kondisjonering eller ingen kondisjonering.

Et uavhengig Data Safety Monitoring Board (DSMB) vil bli oppnevnt for sikkerhetsovervåking av dette forsøket. DSMB vil gjennomgå alle data for sikkerhet på en regelmessig tidsplan, basert på antall påmeldte forsøkspersoner, og vil også gjennomføre en spesiell hastegjennomgang av alle protokollrelaterte alvorlige bivirkninger (SAE). Etter hvert som rettssaken er igangsatt, vil DSMB gjennomgå resultatene av hver av de første 3 sakene før de fortsetter med påfølgende pasienter.

Undersøkelsesproduktet (IND1711) for ART-SCID-genoverføringsstudien er ikke tilgjengelig for utvidet tilgangsbruk. I henhold til 21 CFR Part 312.305(3) har studieledelsen bestemt at å tilby undersøkelsesproduktet for utvidet tilgangsbruk på dette tidspunktet vil forstyrre gjennomføringen og fullføringen av den kliniske utprøvingen og potensiell utvikling av fremtidig utvidet tilgangsbruk. Undersøkelsesproduktet er tilgjengelig for kvalifiserte pasienter gjennom deltakelse i denne kliniske studien.