Autologe Gentherapie für SCID mit Artemis-Mangel

Kinder mit SCID überleben im Allgemeinen nicht über das erste Lebensjahr hinaus ohne definitive Behandlung. Das derzeit wirksamste Heilmittel ist die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen (HCT) mit einem auf das menschliche Leukozyten-Antigen (HLA) abgestimmten Geschwister. Während ein passendes Geschwister-HCT ART-SCID erfolgreich behandeln kann, haben weniger als 20 % der betroffenen Kinder einen solchen Spender, und selbst wenn ein passender Geschwisterspender verfügbar ist, kommt es häufig zu einer unvollständigen T- und B-Zell-Immunrekonstitution. ART-SCID ist die Art von SCID, die am schwierigsten durch hämatopoetische Stammzelltransplantation unter Verwendung alternativer Spender zu heilen ist. Die Transplantation erfordert typischerweise eine intensive Konditionierung mit hochdosierten Alkylierungsmitteln, um eine Abstoßung zu verhindern und Marknischen zu öffnen. Diese Patienten haben auch ein hohes Risiko, eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) zu entwickeln, wenn alternative Spender verwendet werden. Die große Mehrheit der Patienten hat keine B-Zell-Rekonstitution und benötigt eine lebenslange Verabreichung von Immunglobulin-Infusionen. Patienten mit ART-SCID, die hohe Dosen von Alkylatoren erhalten, insbesondere wenn 2 Wirkstoffe verwendet werden, haben ein schlechteres Überleben, abnorme Zahnentwicklung, Endokrinopathien und Kleinwuchs im Vergleich zu Kindern, die keinen oder begrenzten Alkylatoren ausgesetzt waren, oder Kindern mit SCID-Typen, die es sind nicht mit einem DNA-Reparaturdefekt assoziiert. Aus diesen Gründen wird ein sichererer, effektiverer Ansatz zur Heilung von ART-SCID benötigt. Eine autologe genkorrigierte hämatopoetische Stammzelltransplantation kann sowohl das Risiko einer GVHD als auch die Notwendigkeit von Alkylatoren zur Verhinderung einer Abstoßung eliminieren.

Das Studiendesign ist ein Einzelkohorten-Längsschnittexperiment mit nicht-randomisierten Patienten, die einmal mit einem lentiviralen Vektor zur Genkorrektur von Artemis-defizientem SCID nach Konditionierung mit niedrig dosiertem Busulfan behandelt wurden. Zur Bewertung der Sicherheit ist keine formelle Kontrollgruppe vorgesehen; Vielmehr wird eine intensive Überwachung der anfänglich 6 Eingeschriebenen eine weitere Ansammlung bei Vorhandensein von Sicherheitssignalen ausschließen, und die langfristige Sicherheit wird 15 Jahre lang überwacht. Knochenmarkstammzellen werden von Teilnehmern entnommen, die ≤7,5 Kilogramm wiegen oder bei denen zuvor die Zytokinmobilisierung fehlgeschlagen ist, und Zytokin-mobilisierte periphere Blutstammzellen werden von Teilnehmern mit einem Gewicht von >7,5 Kilogramm entnommen. CD34-Zellen werden mit dem Zellsortierer des CliniMACS® CD34-Reagenzsystems isoliert. Die Zellen werden mit dem lentiviralen Vektor AProArt transduziert. Transduktionsverstärker werden verwendet, um die Transduktionseffizienz in peripheren Blut-CD34+-Zellen von Patienten zu erhöhen, die sich einer Stammzellenentnahme aus peripherem Blut unterziehen. Diese transduzierten Zellen werden dann kryokonserviert, und Aliquots der Zellen werden Sicherheitstests unterzogen und für die Wirksamkeitsbewertung reserviert. Alle Patienten erhalten eine Busulfan-Konditionierung mit dem Ziel, über 2 Tage eine kumulative Fläche unter der Kurve (AUC) von 20 mg*h/l zu erreichen (eine ablative kumulative AUC beträgt 60-90 mg*h/l). Nach der Infusion von AProArt-transduzierten Zellen werden die Patienten nach 4, 6, 8, 16 und 24 Wochen auf Hinweise auf gentransduzierte mononukleäre Zellen des peripheren Blutes und, wenn möglich, auf Zelllinien, einschließlich T-, B-, NK- und Granulozyten-/myeloide Zellen, untersucht . Wenn es 6 Wochen (42 Tage) nach der Infusion keine Hinweise auf gentransduzierte Zellen gibt, wird über die weitere Therapie entschieden.

Nach Tag 42 nach der Transplantation werden die Empfänger auf Toxizität und dauerhafte Rekonstitution der T- und B-Zell-Immunität untersucht. Die Immunrekonstitution von T-Zellen wird regelmäßig überwacht. Wenn die absolute Neutrophilenzahl < 200/µl oder Thrombozyten < 20.000/µl bei 3 unabhängigen Bestimmungen nach Tag 42 nach der Infusion der transduzierten Zellen beträgt, kann der Patient eine Infusion der Ersatzzellen oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten. Patienten, die vor der Konditionierung neutropenisch waren (SCID-bedingte Neutropenie), aber auf den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GCSF) ansprachen, gelten nicht als versagt, vorausgesetzt, die absolute Neutrophilenzahl kann mit GCSF über > 500/µl gehalten werden.

Nach Tag 42 werden die Patienten wöchentlich bis 12 Wochen nach der Transplantation und in Woche 16, monatlich bis Monat 6 nach der Transplantation und dann 3 Monate bis Monat 24 untersucht. Sie werden dann in den Jahren 2-5 in 6-Monats-Intervallen und bis zum 15. Jahr jährlich bewertet. Die Nachsorge der Studie umfasst das Ausfüllen von Fragebögen zur Lebensqualität und die Durchführung von neurologischen Entwicklungstests.

Patienten mit Anzeichen einer klinisch unzureichenden Rekonstitution, niedrigem VCN oder anderen Merkmalen, die auf ein klinisch unzureichendes Ansprechen auf das anfängliche Gentherapieverfahren hindeuten, wird eine wiederholte Infusion gentransduzierter Zellen angeboten. Konditionierungsregime, die vor einem wiederholten Gentherapieverfahren gegeben werden, können niedrig dosiertes Busulfan, andere Konditionierung oder keine Konditionierung umfassen.

Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) wird für die Sicherheitsüberwachung dieser Studie ernannt. Das DSMB überprüft regelmäßig alle Daten auf Sicherheit, basierend auf der Anzahl der eingeschriebenen Probanden, und führt auch eine besondere dringende Überprüfung aller protokollbezogenen schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) durch. Zu Beginn der Studie wird das DSMB die Ergebnisse jedes der ersten 3 Fälle überprüfen, bevor es mit den nachfolgenden Patienten fortfährt.

Das Prüfprodukt (IND1711) für die ART-SCID-Gentransferstudie ist nicht für den erweiterten Zugang verfügbar. Gemäß 21 CFR Part 312.305(3) hat das Studienmanagementteam festgestellt, dass die Bereitstellung des Prüfpräparats für die Verwendung mit erweitertem Zugang zu diesem Zeitpunkt die Durchführung und den Abschluss der klinischen Studie und die potenzielle Entwicklung einer zukünftigen Verwendung mit erweitertem Zugang beeinträchtigen würde. Das Prüfprodukt steht berechtigten Patienten durch die Teilnahme an dieser klinischen Studie zur Verfügung.