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アルテミス欠損SCIDに対する自家遺伝子治療

2026年2月11日 更新者：Morton Cowan、University of California, San Francisco

自己不活性化レンチウイルスベクター (AProArt) を用いたアルテミス欠損型重症複合免疫不全症 (ART-SCID) に対する遺伝子導入の第 I/II 相実行可能性研究による自己 CD34 造血細胞の形質導入

この研究の目的は、DCLRE1C 遺伝子の変異によって引き起こされる重度の原発性免疫不全症であるアルテミス欠損型重症複合免疫不全症 (ART-SCID) を治療するために新しい方法を使用できるかどうかを判断することです。 この方法では、DCLRE1C 遺伝子の正常なコピーを患者の幹細胞に移します。 参加者は、DCLRE1C 遺伝子の正常なコピーを含む自己不活性化レンチウイルスベクターで形質導入された幹細胞の注入を受けます。 注入の前に、彼らはサブアブレーション、用量標的ブスルファンコンディショニングを受けます。 この研究では、手順が安全かどうか、プロトコルに記載されている方法に従って実行できるかどうか、手順が患者に正常な免疫システムを提供するかどうかを調査します。 合計 25 人の患者がカリフォルニア大学サンフランシスコ校のこの単一施設試験に登録され、注入後 15 年間追跡されます。 このタイプの遺伝子導入は、幹細胞移植のドナーとして使用できる兄弟または姉妹を欠いているART-SCID患者、または以前の幹細胞の後に機能する免疫系を発達させることができなかったART-SCID患者の転帰を改善する可能性があることが期待されています移植。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

一般に、SCID の小児は、決定的な治療を受けなければ生後 1 年を超えて生存することはできません。 最も効果的な現在の治療法は、ヒト白血球抗原 (HLA) が一致した兄弟を用いた造血幹細胞移植 (HCT) です。 一致した兄弟HCTはART-SCIDをうまく治療できますが、罹患した子供の20％未満がそのようなドナーを持っています. ART-SCID は、代替ドナーを使用した造血幹細胞移植によって治癒することが最も困難なタイプの SCID です。 生着は通常、拒絶反応を防ぎ、骨髄ニッチを開くために、高用量のアルキル化剤による集中的なコンディショニングを必要とします。 これらの患者は、代替ドナーが使用される場合、移植片対宿主病 (GVHD) を発症するリスクも高くなります。 大多数の患者は B 細胞の再構成がなく、免疫グロブリンの注入を生涯にわたって行う必要があります。 高用量のアルキル化剤を投与された ART-SCID 患者は、特に 2 種類の薬剤が使用されている場合、アルキル化剤をまったく使用していない、または限られた量しか使用していない子供や、 DNA修復欠陥とは関係ありません。 これらの理由から、ART-SCID を治すためのより安全で効果的なアプローチが必要です。 自家遺伝子修正造血幹細胞移植は、GVHD のリスクと、拒絶反応を防ぐためのアルキル化剤の必要性を両方排除する可能性があります。

研究デザインは、低用量のブスルファンでコンディショニングした後、アルテミス欠損SCIDの遺伝子修正のためにレンチウイルスベクターで1回治療された非無作為化患者を使用した単一コホートの縦断的実験です。 安全性を評価するための正式な管理グループは計画されていません。むしろ、最初の 6 名の登録者を集中的に監視することで、安全性のシグナルが存在する場合、継続的な登録者数の増加が妨げられ、長期的な安全性が 15 年間監視されます。 骨髄幹細胞は、体重が 7.5 キログラム以下の参加者または以前にサイトカイン動員に失敗した参加者から採取され、サイトカイン動員末梢血幹細胞は、体重が 7.5 キログラムを超える参加者から採取されます。 CD34 細胞は、CliniMACS® CD34 Reagent System セルソーター装置を使用して分離されます。 細胞は、AProArtレンチウイルスベクターで形質導入されます。 形質導入エンハンサーは、末梢血幹細胞収集を受ける患者からの末梢血 CD34+ 細胞における形質導入効率を高めるために使用されます。 これらの形質導入された細胞は凍結保存され、細胞のアリコートは安全性試験を受け、効力評価のために保存されます。 すべての患者は、20 mg * hr / Lの累積曲線下面積（AUC）を達成するために、2日間を対象としたブスルファンコンディショニングを受けます（除去累積AUCは60〜90 mg * hr / Lです）。 AProArt形質導入細胞の注入後、患者は4、6、8、16、および24週間で、遺伝子形質導入末梢血単核細胞の証拠、および可能であればT、B、NKおよび顆粒球/骨髄細胞を含む細胞系統を評価されます. 注入後 6 週間 (42 日) に遺伝子導入細胞の証拠がない場合は、さらなる治療に関する決定が下されます。

移植後 42 日後、レシピエントは、毒性と T および B 細胞免疫の耐久性のある再構成について追跡されます。 T細胞の免疫再構成は、定期的に監視されます。 形質導入細胞の注入後 42 日目に、3 回の独立した測定で好中球の絶対数が < 200/μl または血小板が < 20,000/μl である場合、患者はバックアップ細胞の注入または同種造血幹細胞移植を受けることができます。 コンディショニング前に好中球減少症 (SCID 関連の好中球減少症) であったが、顆粒球コロニー刺激因子 (GCSF) に反応する患者は、好中球の絶対数が GCSF で >500/μl を超えて維持できる場合、失敗したとは見なされません。

42日目以降、患者は移植後12週間まで毎週評価され、移植後16週間までは毎月、移植後6か月までは毎月、その後24か月までは3か月ごとに評価されます。 その後、2 年から 5 年までは 6 か月間隔で評価され、15 年までは毎年評価されます。 研究のフォローアップには、QOLアンケートの完了と神経発達検査の実施が含まれます。

臨床的に不十分な再構成、低VCN、または最初の遺伝子治療手順に対する臨床的に不十分な反応を示唆するその他の特徴の証拠がある患者には、遺伝子導入細胞の繰り返し注入が提供されます。 繰り返し遺伝子治療手順の前に行われるコンディショニング レジメンには、低用量のブスルファン、その他のコンディショニング、またはコンディショニングなしが含まれる場合があります。

独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) が、この試験の安全監視のために任命されます。 DSMB は、登録された被験者の数に基づいて、安全性に関するすべてのデータを定期的にレビューし、プロトコルに関連する深刻な有害事象 (SAE) の特別な緊急レビューも実施します。 治験が開始されると、DSMB は最初の 3 例のそれぞれの結果を確認してから、後続の患者に進みます。

ART-SCID 遺伝子導入研究用の治験薬 (IND1711) は、拡張アクセス用には利用できません。 21 CFR パート 312.305(3) に従い、治験管理チームは、現時点で拡張アクセス使用のために治験薬を提供することは、臨床試験の実施と完了、および将来の拡張アクセス使用の開発の可能性を妨げると判断しました。 治験薬は、この臨床試験への参加を通じて適格な患者に提供されます。

研究の種類

介入

入学 (推定)

24

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究連絡先のバックアップ

研究場所

  • アメリカ
    • California
      • San Francisco、California、アメリカ、94143
        • 募集
        • University of California, San Francisco (UCSF) Children's Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2ヶ月歳以上 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準:

  • -ブスルファンコンディショニングの開始時に生後2.0か月以上
  • 典型的または漏れやすいART-SCIDの診断:

新たに診断された ART-SCID 患者には以下が必要です。

  • アルテミス欠損;と
  • CD3 数が 300 自家細胞/μL 未満 (典型的な ART-SCID) または自発的な母体キメリズム、または CD3 数が 300/μL を超えるが、18/24 以下のポリクローナル ファミリーとして定義される T 細胞受容体 Vb の多様性が制限されている。

および - マイトジェン (PHA) に対する CD45 細胞応答 < ラボの正常範囲の下限の 50% (リーキー ART-SCID)。

上記の基準に従って ART-SCID と診断され、同種異系移植 (HLA 適合同胞移植を含む) に失敗した患者は、以下の基準を満たしている場合に参加できます。

-同種造血幹細胞移植後少なくとも3か月で、同種ドナー細胞の生着の証拠はありません（母体細胞を除く）

または、生着しているが、次の 4 つの条件のうち少なくとも 2 つを持っている:

  • -CD3ドナーキメリズムが減少し、少なくとも3回の評価が登録時間の少なくとも1か月前に分離されている、または移植後3か月以上の血液および骨髄中のドナーキメリズムが全体で5％未満。

  • -6か月以上で不完全に再構成されたT細胞免疫（次の2つのうちの1つ）：

    • CD4 < 200/μL および CD45 細胞 PHA < ラボの正常下限の 50%;
    • CD4 CD45RA < 総 CD4 細胞の 20% または T 細胞受容体 Vb の多様性は制限されており、18/24 以下のポリクローナル ファミリーとして定義されています。
    • -ドナーB細胞がないか、B細胞機能の欠如（免疫グロブリンMイソヘマグルチニン<1：8（血液型ABではない）および免疫グロブリンA（IgA）またはIgM値が年齢の基準範囲を下回っており、静脈内免疫グロブリン（IVIG）を受けていない場合、保護なし破傷風予防接種に対する抗体のレベル x2)。
    • -持続的なTおよびB細胞免疫不全と一致する臨床症状、例えば、ノロウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス6を含む慢性感染;または急性または再発性感染症（PJPなど）、気管支拡張症、慢性副鼻腔炎。

と

  • -高用量のブスルファンへの以前の曝露がない（≥10 mg / kgの総用量または≥40 mg * hr / Lの平均累積曝露）. 以前のブスルファン曝露とこのプロトコルで投与される用量を含む合計累積 AUC が ≤60 mg*hr/L であると予測される場合、他の基準が満たされていれば、患者は適格となります。
  • 同種骨髄ドナーとして役立つ可能性のある、正常な免疫システムを備えた医学的に適格なHLA同一の兄弟はいません（新たに診断された患者にのみ適用されます）。

治験審査委員会 (IRB) のガイドラインに従って書面によるインフォームド コンセント。

除外基準:

  • 肝機能検査（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニントランスアミナーゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ） > 実験室の正常上限の 3 倍および/または総ビリルビン > 1.50 mg/dl ブスルファンコンディショニングの計画的開始時。
  • -肝臓の静脈閉塞性疾患（類洞閉塞症候群）の既往歴。
  • -医学的に適格なHLAが一致した兄弟（新しく診断された患者のみに適用されます）。
  • -ポリメラーゼ連鎖反応またはp24抗原検査によるHIV感染の証拠。
  • -全身麻酔および/または骨髄採取または末梢血幹細胞採取（アフェレーシス）または中心静脈カテーテルの挿入に耐えられない。
  • 人工呼吸器の必要性、主要な臓器系の重度の障害、または医学的治療に抵抗性の深刻で進行性の感染症の証拠など、生存が4か月未満であると予測されることを示す病状の存在。
  • 妊娠
  • 家族がプロトコル手順および推奨される医療とフォローアップを遵守できない可能性があることを示す社会的状況。
  • -主任研究者および/または共同研究者の意見では、形質導入細胞の注入または研究への参加を禁忌とするその他の条件。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：遺伝子治療（AProArt）
自己不活性化レンチウイルスベクター (AProArt) を使用したアルテミス欠損重症複合免疫不全症 (ART-SCID) の遺伝子導入による自己 CD34 造血細胞の形質導入。 CliniMACS® CD34 Reagent System ソーター装置を使用して、CD34 細胞を選択します。 患者は、移植前に低用量のブスルファンで調整されます。
デバイス：CliniMACS® CD34 Reagent System セルソーター装置
注入前に CliniMACS® CD34 Reagent System を使用して CD34 細胞を選択するための造血前駆細胞の処理。
薬：ブスルファン
ブスルファンは、アルキル スルホネートのクラスの細胞周期非特異的アルキル化抗腫瘍剤です。 患者は、20 mg * hr/L の累積曲線下面積 (AUC) を達成するために、2 日間を対象とした低用量のブスルファン コンディショニングを受けます。
他の名前：
  • ブスルフェックス
薬：Aプロアート-CD34
参加者は、サブアブレーションの曝露標的ブスルファンコンディショニングを受けた後、正しい形態のDCLRE1C相補的デオキシリボ核酸DNAを含むレンチウイルスベクターAProArtを形質導入した自己造血細胞の注入を受ける。
他の名前：
  • AProArtを用いたレンチウイルス遺伝子治療

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ART-SCID患者がAProArt-CD34注入を受けた場合、AProArt-CD34治療後24ヶ月時点での全生存期間（OS）が、治療を受けない患者の確立された0% OSの結果よりも優れていることを実証する
時間枠：24か月
全生存期間を評価するために、患者の生存状況および（該当する場合）死亡原因が記録されます。
24か月

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
B細胞免疫再構築（24±2ヶ月時点）と同種移植レシピエントの過去対照コホートとの比較
時間枠：24か月
B細胞免疫再構築は、免疫グロブリン補充療法の終了として定義される
24か月
ART-SCID治療のための同種移植を受けた歴史的対照群と比較したT細胞免疫再構築を有する参加者の数。
時間枠：24ヶ月
T細胞免疫再構築は、以下の両方が存在するものと定義される：1）a. CD3＞1000／mm3；2）CD4＞500／mm3。
24ヶ月
無イベント生存期間
時間枠：24ヶ月
イベントとは、死亡、T/B細胞免疫再構築を強化するための遺伝子修正細胞の追加注入の使用、または同種造血細胞移植の実施の必要性と定義されます。
24ヶ月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
自己不活化 (SIN) レンチウイルスベクター (AProArt) を導入した ART-SCID 患者の造血回復 - 反復注入自家幹細胞移植による CD34 細胞。
時間枠：5年
患者は、遺伝子修正された細胞の反復注入に続いて、全血球数と分画を測定するための血液検査を受けます。
5年
治療から遺伝子導入処置後 15 年までの研究介入に関連する有害事象 (AE) プロファイル
時間枠：15年
CTCAE V4 によって測定された臨床および検査室 AE
15年
24 か月を超えて B 細胞が再構成された参加者の数（B 細胞の数と機能を含む）
時間枠：15年
B 細胞の再構成は、以下のうち少なくとも 2 つの存在として定義されます: 1) B 細胞数 > 40/mm3。 2) 免疫グロブリン補充療法の中止。 3) 防御的な特異的抗体反応。 B 細胞再構成の定義を満たす参加者の数が表にまとめられます。
15年
乳児および小児における低曝露ブスルファンを標的とする有効性。個別のブスルファン クリアランスを計算するための検証済みの集団薬物動態モデルを使用し、治療が研究パラメータを満たす参加者の割合によって計算されます。
時間枠：42日
約90%の被験者で最終目標累積AUC 20±2 mg*hr/Lを達成
42日
T 細胞および B 細胞のレパートリーの多様性。T 細胞受容体遺伝子可変ベータ配列 (TCR-Vb) および免疫グロブリン重鎖 (IGH) の再構成された受容体を分析し、多様性シャノン指数を計算することによって評価されます。
時間枠：24ヶ月
T 細胞受容体 (TCR) 遺伝子可変ベータ配列 (TCR-Vb) および免疫グロブリン重鎖 (IGH) 再構成受容体のディープ シークエンシングによって測定されます。 多様性シャノン指数は、患者の 90% で治療後 24±2 か月までに 7.5 を超えると予想されます。
24ヶ月
B細胞受容体遺伝子可変ベータ配列および免疫グロブリン重鎖再構成受容体を分析し、多様性シャノン指数を計算することにより、6か月時点のB細胞受容体の多様性が15年間にわたるB細胞再構成を予測するかどうかを判定します。
時間枠：15年
シャノン指数 >5 は、B 細胞再構成のバイオマーカーであると予想されます。 B細胞受容体の多様性は、研究参加全体を通じて測定されます。
15年
6 か月時点の T 細胞受容体 (TCR) の多様性および/または CD3、CD4、ナイーブ CD4 の絶対数が、24 か月時点の T 細胞再構成を予測するか、または 15 年間の追跡期間全体で 2 回目の治療が必要かを判断します。
時間枠：15年
TCR-Vb の多様性と CD3、CD4、およびナイーブ CD4 の絶対数は 6 か月後に測定されます。 T細胞の再構成は、研究参加全体を通じて測定されます。
15年
形質導入HSC注入後の経時的な末梢血中の選別されたT、B、ナチュラルキラー（NK）細胞、顆粒球、単球における平均ベクターコピー数（VCN）とベクター組み込み部位の位置の安定性。
時間枠：24ヶ月
平均ベクターコピー数（VCN）およびベクター組み込み部位の位置は、AProArt-CD34の注入後6±1、12±1、および24±2か月後に測定され、その後15年間まで毎年測定されます。 平均VCNは、治療後24±2ヶ月までに、T細胞およびB細胞において＞0.5コピー/細胞、NK細胞、骨髄球および顆粒球において＞0.01コピー/細胞でなければならない。
24ヶ月
多様性、多系統移植の指標としての複数の細胞系統における挿入部位の特性評価、および悪性腫瘍の発症を示す可能性のあるクローン拡大の表作成。
時間枠：24ヶ月
挿入部位は、AProArt-CD34 の注入後 6 ± 1、12 ± 1、24 ± 2 か月後、および 15 年間まで毎年測定されます。 細胞挿入部位は多様であると予想され、24 か月時点で系統の 20% を超えるクローンは存在しません。
24ヶ月
AIHAの臨床診断を受けた参加者の数によって評価された、AProArt-CD34注入後の一過性自己免疫性溶血性貧血（AIHA）の発生率の減少における予防的シロリムスの潜在的な利点。
時間枠：24ヶ月
予防的シロリムスの投与後、注入後24±2ヶ月までの自己免疫性溶血性貧血の発生率。ヘモグロビン、直接的および間接的なクームス、網状赤血球、および乳酸デヒドロゲナーゼの結果をモニタリングすることによって評価される。 治療が必要な AIHA の発生率は、予防的シロリムスを投与されている患者の 40% 未満と予想されます。
24ヶ月
放射線感受性SCIDの迅速機能アッセイの開発と検証のための末梢血NK細胞の放射線感受性の測定。
時間枠：24ヶ月
末梢血 NK 細胞における放射線感受性 SCID のアッセイの開発と検証
24ヶ月
AProArt-CD34 の効力は、参加者検体の T 細胞への in vitro 分化能力と、効力の代替マーカーとしての平均 VCN の評価によって示されます。
時間枠：5年
形質導入後の患者の CD34+ 細胞には in vitro で T 細胞に分化する能力があり、平均 VCN が効力の代用マーカーであることが実証されました。 AProArt で形質導入された CD34+ HSC について、形質導入から 52 日以内に結果が得られる 1 つ以上の力価アッセイが開発され検証され、AProArt による形質導入後 6 日および 14 日で得られる VCN との相関が得られます。
5年
標的低用量ブスルファン前処置が患者の成長／身長に及ぼす影響
時間枠：5年
患者の身長（cm）と体重（kg）を測定し、年齢に応じた基準値と比較します
5年
ブスルファンの患者の歯の発達への影響
時間枠：5年
歯科履歴と臨床記録を検討し、永久歯の成長を5歳から15歳までの年齢別成長基準と比較します
5年
PedsQL質問票によって評価された、遺伝子修正細胞を用いた治療を受けた患者の報告結果。
時間枠：5年
年齢に適した小児生活の質調査票（PedsQL）は、ベースライン時および1年、2年、4年、8年、10年、12年、15年後に実施されます。 4つの領域（身体機能、情緒機能、社会的機能、学校機能）は、5段階のリッカート尺度で逆採点され、0〜100の尺度に変換され、スコアが高いほど良好な結果を示します。
5年
遺伝子修正細胞を用いた治療を受けることの家族への影響。
時間枠：15年
小児生活の質目録（PedsQL）家族影響モジュールは、ベースライン時および1年、2年、4年、8年、10年、12年、15年後に実施されます。
回答は5段階リッカート尺度で示され、0〜100の尺度に変換されます。スコアが高いほど良好な結果を示します。
15年
研究介入が時間の経過とともに神経発達に及ぼす影響
時間枠：5年
神経発達は、3歳、5歳、8歳、11歳、14歳、17歳において、適切な年齢に応じた評価ツール（ヴァインランド適応行動尺度、実行機能評価尺度、児童行動評価、ベイリー乳幼児発達検査、ウェクスラー知能検査、カリフォルニア言語学習検査、コナーズ継続性能検査、デリス・カプラン実行機能システム、広範囲学力検査）を用いて評価されます。 結果は、18か月齢および3歳、5歳、8歳、11歳、14歳、17歳の基準値と比較されます。
5年

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of California, San Francisco

捜査官

  • 主任研究者：Morton Cowan, MD、University of California, San Francisco

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年5月31日

一次修了 (推定)

2038年6月1日

研究の完了 (推定)

2038年6月1日

試験登録日

最初に提出

2018年5月3日

QC基準を満たした最初の提出物

2018年5月15日

最初の投稿 (実際)

2018年5月29日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2026年2月13日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2026年2月11日

最終確認日

2026年2月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 17-22799
  • CLIN2-10830 (その他の助成金/資金番号：California Institute of Regenerative Medicine)
  • CLIN2-17127 (その他の助成金/資金番号：California Institute of Regenerative Medicine)

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

匿名化後に科学ジャーナル (テキスト、表、図、および付録) で報告された結果の基礎となる個々の参加者データ。

IPD 共有時間枠

記事掲載後3ヶ月～5年

IPD 共有アクセス基準

研究者は研究運営委員会にアクセスのリクエストを提出できます。 提案が方法論的に適切であると判断された場合、データ要求者はアクセスを取得する前にデータ アクセス契約に署名する必要があります。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • STUDY_PROTOCOL
  • SAP

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

はい

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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