アルテミス欠損SCIDに対する自家遺伝子治療

一般に、SCID の小児は、決定的な治療を受けなければ生後 1 年を超えて生存することはできません。 最も効果的な現在の治療法は、ヒト白血球抗原 (HLA) が一致した兄弟を用いた造血幹細胞移植 (HCT) です。 一致した兄弟HCTはART-SCIDをうまく治療できますが、罹患した子供の20％未満がそのようなドナーを持っています. ART-SCID は、代替ドナーを使用した造血幹細胞移植によって治癒することが最も困難なタイプの SCID です。 生着は通常、拒絶反応を防ぎ、骨髄ニッチを開くために、高用量のアルキル化剤による集中的なコンディショニングを必要とします。 これらの患者は、代替ドナーが使用される場合、移植片対宿主病 (GVHD) を発症するリスクも高くなります。 大多数の患者は B 細胞の再構成がなく、免疫グロブリンの注入を生涯にわたって行う必要があります。 高用量のアルキル化剤を投与された ART-SCID 患者は、特に 2 種類の薬剤が使用されている場合、アルキル化剤をまったく使用していない、または限られた量しか使用していない子供や、 DNA修復欠陥とは関係ありません。 これらの理由から、ART-SCID を治すためのより安全で効果的なアプローチが必要です。 自家遺伝子修正造血幹細胞移植は、GVHD のリスクと、拒絶反応を防ぐためのアルキル化剤の必要性を両方排除する可能性があります。

研究デザインは、低用量のブスルファンでコンディショニングした後、アルテミス欠損SCIDの遺伝子修正のためにレンチウイルスベクターで1回治療された非無作為化患者を使用した単一コホートの縦断的実験です。 安全性を評価するための正式な管理グループは計画されていません。むしろ、最初の 6 名の登録者を集中的に監視することで、安全性のシグナルが存在する場合、継続的な登録者数の増加が妨げられ、長期的な安全性が 15 年間監視されます。 骨髄幹細胞は、体重が 7.5 キログラム以下の参加者または以前にサイトカイン動員に失敗した参加者から採取され、サイトカイン動員末梢血幹細胞は、体重が 7.5 キログラムを超える参加者から採取されます。 CD34 細胞は、CliniMACS® CD34 Reagent System セルソーター装置を使用して分離されます。 細胞は、AProArtレンチウイルスベクターで形質導入されます。 形質導入エンハンサーは、末梢血幹細胞収集を受ける患者からの末梢血 CD34+ 細胞における形質導入効率を高めるために使用されます。 これらの形質導入された細胞は凍結保存され、細胞のアリコートは安全性試験を受け、効力評価のために保存されます。 すべての患者は、20 mg * hr / Lの累積曲線下面積（AUC）を達成するために、2日間を対象としたブスルファンコンディショニングを受けます（除去累積AUCは60〜90 mg * hr / Lです）。 AProArt形質導入細胞の注入後、患者は4、6、8、16、および24週間で、遺伝子形質導入末梢血単核細胞の証拠、および可能であればT、B、NKおよび顆粒球/骨髄細胞を含む細胞系統を評価されます. 注入後 6 週間 (42 日) に遺伝子導入細胞の証拠がない場合は、さらなる治療に関する決定が下されます。

移植後 42 日後、レシピエントは、毒性と T および B 細胞免疫の耐久性のある再構成について追跡されます。 T細胞の免疫再構成は、定期的に監視されます。 形質導入細胞の注入後 42 日目に、3 回の独立した測定で好中球の絶対数が < 200/μl または血小板が < 20,000/μl である場合、患者はバックアップ細胞の注入または同種造血幹細胞移植を受けることができます。 コンディショニング前に好中球減少症 (SCID 関連の好中球減少症) であったが、顆粒球コロニー刺激因子 (GCSF) に反応する患者は、好中球の絶対数が GCSF で >500/μl を超えて維持できる場合、失敗したとは見なされません。

42日目以降、患者は移植後12週間まで毎週評価され、移植後16週間までは毎月、移植後6か月までは毎月、その後24か月までは3か月ごとに評価されます。 その後、2 年から 5 年までは 6 か月間隔で評価され、15 年までは毎年評価されます。 研究のフォローアップには、QOLアンケートの完了と神経発達検査の実施が含まれます。

臨床的に不十分な再構成、低VCN、または最初の遺伝子治療手順に対する臨床的に不十分な反応を示唆するその他の特徴の証拠がある患者には、遺伝子導入細胞の繰り返し注入が提供されます。 繰り返し遺伝子治療手順の前に行われるコンディショニング レジメンには、低用量のブスルファン、その他のコンディショニング、またはコンディショニングなしが含まれる場合があります。

独立したデータ安全監視委員会 (DSMB) が、この試験の安全監視のために任命されます。 DSMB は、登録された被験者の数に基づいて、安全性に関するすべてのデータを定期的にレビューし、プロトコルに関連する深刻な有害事象 (SAE) の特別な緊急レビューも実施します。 治験が開始されると、DSMB は最初の 3 例のそれぞれの結果を確認してから、後続の患者に進みます。

ART-SCID 遺伝子導入研究用の治験薬 (IND1711) は、拡張アクセス用には利用できません。 21 CFR パート 312.305(3) に従い、治験管理チームは、現時点で拡張アクセス使用のために治験薬を提供することは、臨床試験の実施と完了、および将来の拡張アクセス使用の開発の可能性を妨げると判断しました。 治験薬は、この臨床試験への参加を通じて適格な患者に提供されます。