Sikkerhed, tolerabilitet og antimalariaaktivitet af enkeltdoser af OZ439 og PQP

Inklusionskriterier:

1. Voksne (mandlige og kvindelige) forsøgspersoner mellem 18 og 55 år inklusive, som ikke bor alene (fra inokulationsdagen til mindst slutningen af ​​Riamet®-behandlingen) og vil være kontaktbare og tilgængelige i hele forsøgets varighed og kontaktbare op til 2 uger efter afslutningen af ​​studiebesøget (ca. 8,5 uger).
2. Kropsvægt minimum 50 kg, kropsmasseindeks mellem 18 og 32 kg/m2, inklusive.
3. Certificeret som sund ved en omfattende klinisk vurdering (detaljeret sygehistorie, fuldstændig fysisk undersøgelse og særlige undersøgelser).

4. Vitale tegn efter 5 minutters hvile i liggende stilling:

   • 90 mmHg ≤ systolisk blodtryk (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ diastolisk blodtryk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ puls (HR) ≤ 100 bpm.
5. Skal have QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms for mandlige forsøgspersoner, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms for kvindelige forsøgspersoner og PR-interval ≤210 ms ved screening og ved præ-inokulation på inokulationsdagen.

6. Heteroseksuelle kvinder i den fødedygtige alder bør være kirurgisk sterile eller bruge et indsætteligt, injicerbart, transdermalt eller kombineret oralt præventionsmiddel godkendt af TGA kombineret med et barrierepræventionsmiddel i hele undersøgelsens varighed og have negative resultater på en uringraviditetstest udført før inokulering. Afholdende, heteroseksuelle kvindelige forsøgspersoner skal gå med til at starte en dobbeltmetode, hvis de starter et seksuelt forhold under undersøgelsen. Tilstrækkelig prævention gælder ikke for personer i den fødedygtige alder med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje), når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil. Kvindelige forsøgspersoner med partnere af samme køn må ikke planlægge in vitro-fertilisering inden for den påkrævede præventionsperiode.

   Kvinder i ikke-fertil alder, som ikke vil kræve prævention under undersøgelsen, defineres som: postmenopausal (spontan amenoré i ≥ 12 måneder eller spontan amenoré i 6-12 måneder og follikelstimulerende hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml enten bør være sammen med fravær af oral prævention i > 12 måneder).

   Mandlige forsøgspersoner, der deltager, skal acceptere at bruge en dobbeltbarriere præventionsmetode, herunder kondom plus mellemgulv eller kondom plus intrauterin enhed eller kondom plus stabil oral/transdermal/injicerbar hormonel prævention af den kvindelige partner fra tidspunktet for informeret samtykke til 90 dage efter sidste dosis af OZ439 og PQP. Afholdende mandlige forsøgspersoner skal acceptere at starte en dobbeltbarrieremetode, hvis de begynder seksuelle forhold under undersøgelsen og op til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere, der er kirurgisk sterile, eller mandlige forsøgspersoner, der har gennemgået sterilisering og har fået testet for at bekræfte, om steriliseringen er vellykket, kan også inkluderes.

7. At have givet skriftligt informeret samtykke forud for at gennemføre en undersøgelsesrelateret procedure.
8. Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele undersøgelsen. -

Ekskluderingskriterier:

1. Hæmatologi, klinisk kemi, koagulation eller urinanalyse resultater ved screening eller ved indlæggelse før inokulering eller IMP-administration, som ligger uden for sponsorgodkendte klinisk acceptable laboratorieområder, der er dokumenteret i laboratoriemanualen eller anses for at være klinisk relevante.
2. Enhver historie med malaria eller deltagelse i et tidligere malariaudfordringsstudie.
3. Må ikke have rejst til eller boet (>2 uger) i en malaria-endemisk region i løbet af de seneste 12 måneder eller planlagt rejse til en malaria-endemisk region i løbet af undersøgelsen (for endemiske regioner se https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali betragtes ikke som en malaria-endemisk region.
4. Deltagelse i enhver afprøvende produktundersøgelse inden for de 12 uger forud for IMP-administration.
5. Har tegn på øget risiko for kardiovaskulær sygdom (defineret som >10 %, 5-års risiko for personer over 35 år, som bestemt af Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/) )). Risikofaktorer omfatter køn, alder, systolisk blodtryk (mm/Hg), rygestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L) og rapporteret diabetesstatus.
6. Symptomatisk postural hypotension ved screening på to på hinanden følgende aflæsninger, uanset blodtryksfaldet, eller asymptomatisk postural hypotension defineret som et fald i systolisk blodtryk ≥20 mmHg inden for 2-3 minutter ved skift fra liggende til stående stilling.
7. Historien om splenektomi.
8. Anamnese eller tilstedeværelse af diagnosticeret (af en allergiker/immunolog) eller behandlet (af en læge) fødevare- eller kendte lægemiddelallergier (inklusive, men ikke begrænset til allergi over for nogen af ​​de antimalariamedicin, der skal bruges i undersøgelsen), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaktioner. Bemærk. Forsøgspersoner med sæsonbestemt allergi/høfeber, husstøvmide eller allergi over for dyr, der er ubehandlede og asymptomatiske på doseringstidspunktet, kan optages i undersøgelsen
9. Anamnese med kramper (inklusive intravenøse lægemidler eller vaccine-inducerede episoder) Bemærk. En sygehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et udelukkelseskriterium.
10. Tilstedeværelse af aktuelle eller formodede alvorlige kroniske sygdomme såsom hjerte- eller autoimmunsygdom (HIV eller andre immundefekter), insulinafhængig og ikke-insulinafhængig diabetes (eksklusive glukoseintolerance, hvis eksklusionskriterium 4 er opfyldt), progressiv neurologisk sygdom, alvorlig underernæring , akut eller progressiv leversygdom, akut eller progressiv nyresygdom, porfyri, psoriasis, rheumatoid arthritis, astma, epilepsi eller obsessiv-kompulsiv lidelse.
11. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft), behandlet eller ubehandlet, inden for 5 år efter screening, uanset om der er tegn på lokalt tilbagefald eller metastaser.
12. Personer med skizofreni, bipolar sygdom eller anden alvorlig (invaliderende) kronisk psykiatrisk diagnose, herunder depression eller modtagelse af psykiatriske stoffer, eller som har været indlagt inden for de seneste 5 år forud for indskrivning på grund af psykiatrisk sygdom, selvmordsforsøg eller indespærring. til fare for sig selv eller andre.
13. Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand, der kan påvirke deltagelse i undersøgelsen eller udelukke overholdelse af protokollen, herunder men ikke begrænset til tidligere eller nuværende psykoser, lidelser, der kræver lithium, en historie med forsøg på eller planlagt selvmord, mere end én tidligere episode af svær depression, enhver tidligere enkelt episode med svær depression, der varer eller kræver behandling i mere end 6 måneder, eller enhver episode med svær depression i løbet af de 5 år forud for screeningen. Beck Depression Inventory (bilag 4) vil blive brugt som et objektivt værktøj til vurdering af depression ved screening. Ud over de betingelser, der er anført ovenfor, vil forsøgspersoner med en score på 20 eller mere på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne opgørelse (relateret til selvmordstanker) ikke være berettiget til deltagelse . Disse emner vil blive henvist til en praktiserende læge eller speciallæge efter behov. Forsøgspersoner med en Beck-score på 17 til 19 kan tilmeldes efter investigatorens skøn, hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstande nævnt i dette kriterium, og deres mentale tilstand ikke anses for at udgøre en yderligere risiko for forsøgspersonens helbred. eller til udførelsen af ​​undersøgelsen og fortolkningen af ​​de indsamlede data.
14. Anamnese med tilbagevendende hovedpine (f. spændingstype, klynge eller migræne) med en frekvens på ≥2 episoder om måneden i gennemsnit og/eller alvorlig nok til at kræve medicinsk behandling.
15. Tilstedeværelse af akut infektionssygdom eller feber (f. sublingual temperatur ≥38,5°C) inden for de 5 dage før podning med malariaparasitter.
16. Bevis på akut sygdom inden for de 4 uger før screening, som efterforskeren vurderer kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed.
17. Betydelig interkurrent sygdom af enhver type, især lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sygdom ved historie, fysisk undersøgelse og/eller laboratorieundersøgelser inklusive urinanalyse.
18. Individet har en klinisk signifikant sygdom eller en hvilken som helst tilstand eller sygdom, der kan påvirke lægemiddelabsorption, distribution eller udskillelse (f. gastrectomi, diarré).
19. Bloddonation af en hvilken som helst mængde inden for 1 måned før inklusion, eller deltagelse i et hvilket som helst forskningsstudie, der involverer blodprøvetagning (mere end 450 ml/enhed blod), eller bloddonation til Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) eller en anden blodbank under 8 uger før behandlingens lægemiddeldosis i undersøgelsen.
20. Personen er uvillig til at udskyde bloddonationer til Blodtjenesten i mindst 6 måneder.
21. Medicinsk krav til intravenøs immunglobulin eller blodtransfusioner.
22. Person, der nogensinde har modtaget en blodtransfusion.
23. Anamnese eller tilstedeværelse af alkoholmisbrug (alkoholforbrug mere end 40 g pr. dag) eller tilvænning af stoffer eller enhver tidligere intravenøs brug af et ulovligt stof.
24. Tobaksbrug af mere end 5 cigaretter eller tilsvarende pr. dag og ude af stand til at holde op med at ryge under varigheden af ​​den kliniske enheds indespærring.
25. Kvinde, der ammer.
26. Enhver vaccination inden for de sidste 28 dage.
27. Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske lægemidler, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Ethvert individ, der i øjeblikket modtager eller tidligere har modtaget immunsuppressiv behandling (herunder systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerede steroider) i en dosis eller varighed, der er forbundet med suppression af hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (f.eks. 1 mg/kg/dag prednison, kronisk brug af inhaleret høj inhalation styrkekortikosteroider såsom budesonid 800 μg/dag eller fluticason 750 μg eller tilsvarende).
28. Enhver nylig (<6 uger) eller nuværende systemisk behandling med et antibiotikum eller lægemiddel med potentiel antimalariaaktivitet (f. chloroquin, piperaquinphosphat, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyclin, azithromycin, clindamycin, doxycyclin osv.).
29. Indtagelse af valmuefrø inden for de 24 timer forud for screening af blodprøven (forsøgspersoner vil blive rådet telefonisk til ikke at indtage valmuefrø i denne periode).
30. Overdreven indtagelse af drikkevarer eller fødevarer, der indeholder xanthinbaser, inklusive Red Bull, chokolade, kaffe osv. (mere end 400 mg koffein pr. dag, svarende til mere end 4 kopper kaffe pr. dag).
31. Uvilje til at afholde sig fra indtagelse af grapefrugt eller Sevilla-appelsiner fra inokulationsdagen til slutningen af ​​Riamet®-behandlingen.
32. Uvilje til at afholde sig fra indtagelse af kininholdige fødevarer/drikkevarer såsom tonicvand og citronbitter, fra inokulationsdagen til afslutningen af ​​Riamet®-behandlingen.
33. Brug af receptpligtig medicin eller ikke-receptpligtig medicin eller naturlægemidler (såsom perikon) inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før malariapodningen. Som en undtagelse kan ibuprofen (foretrukket) anvendes i doser på op til 1,2 g/dag eller paracetamol i doser på op til 4 g/dag efter drøftelse med investigator. Begrænset brug af anden ikke-receptpligtig medicin eller kosttilskud, som ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren i samråd med efterforskeren. Forsøgspersoner anmodes om at afstå fra at tage ikke-godkendt samtidig medicin fra rekruttering indtil afslutningen af ​​undersøgelsen.
34. Enhver forsøgsperson, som efter Investigator vurderer, at det er sandsynligt, at de ikke overholder kravene under undersøgelsen eller er ude af stand til at samarbejde på grund af et sprogproblem eller dårlig mental udvikling.
35. Ethvert emne i udelukkelsesperioden for en tidligere undersøgelse i henhold til gældende regler.
36. Enhver forsøgsperson, der er hovedefterforsker eller en underforsker, forskningsassistent, farmaceut, undersøgelseskoordinator eller andet personale heraf, direkte involveret i gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
37. Ethvert emne uden god perifer venøs adgang. Biologisk status
38. Positivt resultat på en af ​​følgende tests: hepatitis B overfladeantigen (HBs Ag), anti-hepatitis B kerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immundefekt virus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).
39. Positiv urinstoftest. Ethvert lægemiddel, der er anført i afsnit 7.2.1 i urinlægemiddelscreeningen, medmindre der er en forklaring, der er acceptabel for investigator (f.eks. har forsøgspersonen på forhånd erklæret, at de indtog et receptpligtigt eller håndkøbsprodukt, som indeholdt det opdagede lægemiddel) og /eller forsøgspersonen har en negativ urinmedicinsk screening ved gentest af patologilaboratoriet. Ethvert forsøgsperson, der tester positivt for acetaminophen (paracetamol) ved screening, kan stadig være berettiget til deltagelse i undersøgelsen, efter investigatorens skøn.
40. Positiv alkoholudåndingstest.

41. Hjerte/QT risiko:

    • Familiehistorie med pludselig død eller medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller kendt medfødt forlængelse af QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand, der vides at forlænge QTc-intervallet.
    • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi.
    • Elektrolytforstyrrelser, især hypokaliæmi, hypocalcæmi eller hypomagnesiæmi.
    • EKG-abnormiteter i standard 12-aflednings-EKG (ved screening eller ved præ-inokulation på inokulationsdagen), som efter investigators vurdering er klinisk relevante eller vil forstyrre EKG-analyserne.

42. Kendt overfølsomhed over for artesunat eller nogen af ​​dets hjælpestoffer, artemether eller andre artemisininderivater, piperaquinphosphat, proguanil/atovaquon, primaquin eller 4-aminoquinoliner.

    -