Безопасность, переносимость и противомалярийная активность разовых доз OZ439 и PQP

Критерии включения:

1. Взрослые (мужчины и женщины) субъекты в возрасте от 18 до 55 лет включительно, которые не живут одни (со дня прививки, по крайней мере, до окончания лечения Риаметом®) и будут контактными и доступными на время исследования и контактными до 2 недель после визита в конце исследования (примерно 8,5 недель).
2. Масса тела не менее 50 кг, индекс массы тела от 18 до 32 кг/м2 включительно.
3. Сертифицирован как здоровый по комплексной клинической оценке (подробный анамнез, полное медицинское обследование и специальные исследования).

4. Показатели жизненно важных функций после 5 минут отдыха в положении лежа на спине:

   • 90 мм рт. ст. ≤ систолическое артериальное давление (САД) ≤ 140 мм рт. ст.,
   • 40 мм рт.ст. ≤ диастолическое артериальное давление (ДАД) ≤ 90 мм рт.ст.,
   • 40 ударов в минуту ≤ частота сердечных сокращений (ЧСС) ≤ 100 ударов в минуту.
5. Должен иметь QTcF ≤450 мс, QTcB ≤450 мс для субъектов мужского пола, QTcF ≤470 мс, QTcB ≤470 мс для субъектов женского пола и интервал PR ≤210 мс при скрининге и перед прививкой в ​​день прививки.

6. Гетеросексуальные женщины детородного возраста должны быть хирургически стерильны или использовать вводимые, инъекционные, трансдермальные или комбинированные оральные контрацептивы, одобренные TGA, в сочетании с барьерными контрацептивами на время исследования, и иметь отрицательные результаты теста мочи на беременность, проведенного до прививки. Воздерживающиеся гетеросексуальные женщины-испытуемые должны дать согласие на использование двойного метода, если они вступят в сексуальные отношения во время исследования. Адекватная контрацепция не распространяется на субъектов детородного возраста с однополыми партнерами (воздержание от пенильно-вагинальных половых контактов), когда это их предпочтительный и обычный образ жизни. Субъекты женского пола, имеющие однополых партнеров, не должны планировать экстракорпоральное оплодотворение в течение необходимого периода контрацепции.

   Женщины недетородного возраста, которым не потребуются средства контрацепции во время исследования, определяются как: в постменопаузе (спонтанная аменорея в течение ≥ 12 месяцев или спонтанная аменорея в течение 6–12 месяцев и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ≥ 40 МЕ/мл. ; любой из них должен сочетаться с отсутствием использования оральных контрацептивов в течение > 12 месяцев).

   Субъекты-мужчины, участвующие в исследовании, должны согласиться на использование партнера-женщины двухбарьерного метода контрацепции, включая презерватив плюс диафрагму или презерватив плюс внутриматочную спираль, или презерватив плюс стабильный оральный/трансдермальный/инъекционный гормональный контрацептив, с момента получения информированного согласия до 90 дней после последняя доза OZ439 и PQP. Воздерживающиеся субъекты мужского пола должны согласиться на применение метода двойного барьера, если они начинают сексуальные отношения во время исследования и в течение 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   Также могут быть включены субъекты мужского пола с партнершами-женщинами, стерильными хирургическим путем, или субъекты мужского пола, прошедшие стерилизацию и прошедшие тестирование для подтверждения успеха стерилизации.

7. Предоставление письменного информированного согласия до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.
8. Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем исследовании. -

Критерий исключения:

1. Результаты гематологии, клинической химии, коагуляции или анализа мочи при скрининге или при поступлении перед прививкой или введением ИЛП выходят за пределы одобренных Спонсором клинически приемлемых лабораторных диапазонов, задокументированных в лабораторном руководстве, или считаются клинически значимыми.
2. Любая история малярии или участие в предыдущем исследовании заражения малярией.
3. Не должны были путешествовать или жить (> 2 недель) в эндемичном по малярии регионе в течение последних 12 месяцев или планировать поездку в эндемичный по малярии регион в ходе исследования (для эндемичных регионов см. https://map.ox) .ac.uk/country-profiles/#!/). Бали не считается эндемичным по малярии регионом.
4. Участие в любом исследовании исследуемого продукта в течение 12 недель до введения ИЛП.
5. Имеет признаки повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний (определяется как >10%, 5-летний риск для лиц старше 35 лет, как определено Австралийским калькулятором абсолютного риска сердечно-сосудистых заболеваний (http://www.cvdcheck.org.au/). )). Факторы риска включают пол, возраст, систолическое артериальное давление (мм/рт.ст.), курение, общий холестерин и холестерин ЛПВП (ммоль/л), а также диабетический статус.
6. Симптоматическая постуральная гипотензия при скрининге по двум последовательным показаниям, независимо от снижения АД, или бессимптомная постуральная гипотензия, определяемая как снижение систолического АД ≥20 мм рт.ст. в течение 2-3 минут при переходе из положения лежа в положение стоя.
7. История спленэктомии.
8. Наличие в анамнезе или наличие диагностированной (аллергологом/иммунологом) или леченной (врачом) пищевой или известной лекарственной аллергии (включая, помимо прочего, аллергию на какие-либо противомалярийные препараты для экстренной помощи, которые будут использоваться в исследовании), или анафилаксии в анамнезе или другие тяжелые аллергические реакции. Примечание. В исследование могут быть включены субъекты с сезонной аллергией/сенной лихорадкой, клещом домашней пыли или аллергией на животных, которые не получали лечения и не имели симптомов во время дозирования.
9. Судороги в анамнезе (включая эпизоды, вызванные внутривенным введением наркотиков или вакцин) Примечание. Наличие в анамнезе единичных фебрильных судорог в детстве не является критерием исключения.
10. Наличие текущих или подозреваемых серьезных хронических заболеваний, таких как сердечные или аутоиммунные заболевания (ВИЧ или другие иммунодефициты), инсулинозависимый и инсулиннезависимый диабет (за исключением непереносимости глюкозы, если соблюдается критерий исключения 4), прогрессирующее неврологическое заболевание, тяжелая недостаточность питания , острое или прогрессирующее заболевание печени, острое или прогрессирующее заболевание почек, порфирия, псориаз, ревматоидный артрит, астма, эпилепсия или обсессивно-компульсивное расстройство.
11. Злокачественное новообразование любой системы органов в анамнезе (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), пролеченное или нелеченное, в течение 5 лет после скрининга, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
12. Субъекты с историей шизофрении, биполярного расстройства или другого тяжелого (инвалидизирующего) хронического психиатрического диагноза, включая депрессию или принимающие психиатрические препараты, или которые были госпитализированы в течение последних 5 лет до регистрации в связи с психическим заболеванием, попытками самоубийства в анамнезе или лишением свободы. за опасность для себя или окружающих.
13. Серьезное психическое заболевание в анамнезе, которое может повлиять на участие в исследовании или препятствовать соблюдению протокола, включая, помимо прочего, психозы в прошлом или в настоящем, расстройства, требующие приема лития, попытки или запланированные попытки самоубийства в анамнезе, более одного предшествующего эпизода большой депрессии, любой предыдущий единичный эпизод большой депрессии, длящийся или требующий лечения в течение более 6 месяцев, или любой эпизод большой депрессии в течение 5 лет, предшествующих скринингу. Опросник депрессии Бека (Приложение 4) будет использоваться в качестве объективного инструмента для оценки депрессия на скрининге. В дополнение к условиям, перечисленным выше, субъекты, набравшие 20 или более баллов по опроснику депрессии Бека и/или ответившие на 1, 2 или 3 балла по пункту 9 этого опросника (относящийся к суицидальным мыслям), не будут иметь права на участие. . Эти предметы будут направлены к врачу общей практики или медицинскому специалисту в зависимости от обстоятельств. Субъекты с оценкой Бека от 17 до 19 могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя, если у них в анамнезе нет психических состояний, упомянутых в этом критерии, и их психическое состояние не считается представляющим дополнительный риск для здоровья субъекта. или к выполнению исследования и интерпретации собранных данных.
14. Повторяющаяся головная боль в анамнезе (например, мигрень напряжения, кластерная или мигрень) с частотой ≥2 эпизодов в среднем в месяц и/или достаточно тяжелой, чтобы потребовать медикаментозной терапии.
15. Наличие острого инфекционного заболевания или лихорадки (например, подъязычная температура ≥38,5°С) в течение 5 дней до заражения малярийными паразитами.
16. Свидетельства острого заболевания в течение 4 недель до скрининга, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность субъекта.
17. Значительное интеркуррентное заболевание любого типа, в частности печени, почек, сердца, легких, неврологическое, ревматическое или аутоиммунное заболевание, по данным анамнеза, физического осмотра и/или лабораторных исследований, включая анализ мочи.
18. Субъект имеет клинически значимое заболевание или любое состояние или заболевание, которое может повлиять на всасывание, распределение или выведение лекарственного средства (например, гастрэктомия, диарея).
19. Донорство крови любого объема в течение 1 месяца до включения, или участие в любом научном исследовании, включающем забор крови (более 450 мл на единицу крови), или донорство крови в Австралийскую службу крови Красного Креста (Служба крови) или другой банк крови во время За 8 недель до лечения доза препарата в исследовании.
20. Субъект не желает откладывать сдачу крови в Службу крови как минимум на 6 месяцев.
21. Медицинские требования для внутривенного иммуноглобулина или переливания крови.
22. Субъект, которому когда-либо делали переливание крови.
23. История или наличие злоупотребления алкоголем (употребление алкоголя более 40 г в день) или привыкание к наркотикам, или любое предшествующее внутривенное употребление запрещенных веществ.
24. Употребление табака более 5 сигарет или эквивалента в день и неспособность бросить курить на время пребывания в клиническом отделении.
25. Субъект женского пола, кормящая грудью.
26. Любая вакцинация в течение последних 28 дней.
27. Любые кортикостероиды, противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы или антикоагулянты. Любой субъект, получающий в настоящее время или ранее получавший иммуносупрессивную терапию (включая системные стероиды, адренокортикотропный гормон или ингаляционные стероиды) в дозе или продолжительности, связанной с подавлением гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (например, 1 мг/кг/день преднизолона, длительное использование ингаляционных высоких доз сильнодействующие кортикостероиды, такие как будесонид 800 мкг/день или флутиказон 750 мкг или эквивалент).
28. Любая недавняя (<6 недель) или текущая системная терапия антибиотиком или препаратом с потенциальной противомалярийной активностью (например, хлорохин, пиперахина фосфат, бензодиазепин, флунаризин, флуоксетин, тетрациклин, азитромицин, клиндамицин, доксициклин и др.).
29. Употребление в пищу любых семян мака в течение 24 часов до скринингового анализа крови (субъекты будут предупреждены по телефону не употреблять семена мака в этот период времени).
30. Чрезмерное потребление напитков или продуктов, содержащих ксантиновые основания, включая Red Bull, шоколад, кофе и т. д. (более 400 мг кофеина в день, что эквивалентно более 4 чашкам кофе в день).
31. Нежелание воздерживаться от употребления грейпфрутов или севильских апельсинов со дня прививки до окончания лечения Риамет®.
32. Нежелание воздерживаться от употребления продуктов/напитков, содержащих хинин, таких как тонизирующая вода и лимонный биттер, со дня прививки до окончания лечения Риамет®.
33. Использование рецептурных или безрецептурных препаратов или растительных добавок (таких как зверобой) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до прививки от малярии. В качестве исключения можно использовать ибупрофен (предпочтительно) в дозах до 1,2 г/день или парацетамол в дозах до 4 г/день после обсуждения с исследователем. Ограниченное использование других безрецептурных лекарств или пищевых добавок, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта или общие результаты исследования, может быть разрешено в каждом конкретном случае после одобрения Спонсором после консультации с Исследователем. Субъектов просят воздерживаться от приема неутвержденных сопутствующих препаратов с момента набора до завершения исследования.
34. Любой субъект, который, по мнению исследователя, может быть несоблюдённым во время исследования или неспособным к сотрудничеству из-за языковых проблем или плохого умственного развития.
35. Любой субъект в период исключения предыдущего исследования в соответствии с применимыми правилами.
36. Любой субъект, который является главным исследователем или любым вспомогательным исследователем, научным сотрудником, фармацевтом, координатором исследования или другим их персоналом, непосредственно участвующим в проведении исследования.
37. Любой субъект без хорошего периферического венозного доступа. Биологический статус
38. Положительный результат любого из следующих тестов: поверхностный антиген гепатита В (HBs Ag), антитела к сердцевине гепатита В (анти-HBc Ab), антитела к вирусу гепатита С (анти-HCV), антитела к вирусу иммунодефицита человека 1 и 2 антитела (анти-ВИЧ-1 и анти-ВИЧ-2).
39. Положительный анализ мочи на наркотики. Любое лекарство, указанное в разделе 7.2.1, в тесте на наркотики в моче, если нет объяснения, приемлемого для исследователя (например, субъект заранее заявил, что он потреблял рецептурный или безрецептурный продукт, который содержал обнаруженный наркотик) и /или у субъекта отрицательный результат анализа мочи на наркотики при повторном тесте в патологоанатомической лаборатории. Любой субъект, давший положительный результат на ацетаминофен (парацетамол) при скрининге, может по-прежнему иметь право на участие в исследовании по усмотрению исследователя.
40. Положительный тест на алкоголь.

41. Сердечный/QT риск:

    • Семейный анамнез внезапной смерти или врожденного удлинения интервала QTc или известного врожденного удлинения интервала QTc или любого клинического состояния, которое, как известно, удлиняет интервал QTc.
    • Наличие в анамнезе симптоматических сердечных аритмий или клинически значимой брадикардии.
    • Электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия.
    • Отклонения ЭКГ на стандартной ЭКГ в 12 отведениях (при скрининге или перед прививкой в ​​день прививки), которые, по мнению исследователя, являются клинически значимыми или будут мешать анализу ЭКГ.

42. Известная гиперчувствительность к артесунату или любому из его вспомогательных веществ, артеметеру или другим производным артемизинина, пиперахина фосфату, прогуанилу/атоваквону, примахину или 4-аминохинолинам.

    -