单剂量 OZ439 和 PQP 的安全性、耐受性和抗疟活性

纳入标准：

1. 年龄在 18 至 55 岁之间的成年（男性和女性）受试者，他们不是独自生活（从接种日到至少 Riamet® 治疗结束）并且在试验期间可以接触并可以接触研究访问结束后最多 2 周（约 8.5 周）。
2. 体重最低 50 公斤，体重指数在 18 至 32 公斤/平方米之间，包括在内。
3. 通过全面的临床评估（详细的病史、完整的身体检查和特殊检查）证明健康。

4. 仰卧休息 5 分钟后的生命体征：

   • 90 mmHg ≤ 收缩压 (SBP) ≤ 140 mmHg，
   • 40 mmHg ≤ 舒张压 (DBP) ≤ 90 mmHg，
   • 40 bpm ≤ 心率 (HR) ≤ 100 bpm。
5. 在接种日筛选和接种前，男性受试者必须 QTcF ≤ 450 ms，QTcB ≤ 450 ms，女性受试者 QTcF ≤ 470 ms，QTcB ≤ 470 ms，PR 间期 ≤ 210 ms。

6. 有生育潜力的异性恋女性应通过手术绝育，或在研究期间使用经 TGA 批准的可插入、可注射、经皮或复方口服避孕药与屏障避孕药，并且在接种前进行的尿妊娠试验结果为阴性。 禁欲的异性恋女性受试者如果在研究期间开始发生性关系，则必须同意开始双重方法。 适当的避孕措施不适用于与同性伴侣有生育潜力的受试者（禁止阴茎-阴道性交），当这是他们喜欢的和通常的生活方式时。 有同性伴侣的女性受试者不得在规定的避孕期限内计划进行体外受精。

   在研究期间不需要避孕的无生育能力的女性定义为：绝经后（自发性闭经 ≥ 12 个月，或自发性闭经 6-12 个月且促卵泡激素 (FSH) ≥ 40 IU/mL ; 任何一个都应该与没有使用口服避孕药一起超过 12 个月）。

   参与的男性受试者必须同意使用双重屏障避孕方法，包括避孕套加隔膜或避孕套加宫内节育器或避孕套加稳定的口服/经皮/注射激素避孕药由女性伴侣从知情同意之时起至知情同意后 90 天最后一剂 OZ439 和 PQP。 如果戒酒男性受试者在研究期间和最后一次研究药物给药后 90 天内开始发生性关系，则他们必须同意开始双重屏障方法。

   也可以包括具有通过手术绝育的女性伴侣的男性受试者，或已经过绝育并且已经过测试以确认绝育成功的男性受试者。

7. 在进行任何与研究相关的程序之前获得书面知情同意。
8. 必须愿意并能够沟通并参与整个研究。 -

排除标准：

1. 血液学、临床化学、凝血或尿液分析结果在接种或 IMP 给药前筛选或入院时超出实验室手册中记录的主办方批准的临床可接受的实验室范围或被认为具有临床相关性。
2. 任何疟疾史或参与过之前的疟疾挑战研究。
3. 在过去 12 个月内不得前往或居住（>2 周）疟疾流行地区，或在研究过程中计划前往疟疾流行地区（有关流行地区，请参阅 https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/）。 巴厘岛不被视为疟疾流行区。
4. 在施用 IMP 之前的 12 周内参与任何研究性产品研究。
5. 有心血管疾病风险增加的证据（定义为 >10%，35 岁以上人群的 5 年风险，由澳大利亚绝对心血管疾病风险计算器 (http://www.cvdcheck.org.au/ )). 风险因素包括性别、年龄、收缩压 (mm/Hg)、吸烟状况、总胆固醇和 HDL 胆固醇 (mmol/L) 以及报告的糖尿病状况。
6. 筛选时连续两次读数有症状的体位性低血压，无论血压是否下降，或无症状的体位性低血压定义为从仰卧位变为站立位时收缩压在 2-3 分钟内下降≥20 mmHg。
7. 脾切除史。
8. 诊断（由过敏症专家/免疫学家）或治疗（由医生）的食物或已知药物过敏史或存在（包括但不限于对研究中使用的任何抗疟急救药物过敏），或过敏反应史或其他严重的过敏反应。 笔记。 患有季节性过敏症/花粉热、屋尘螨或对动物过敏且未经治疗且在给药时无症状的受试者可以参加研究
9. 惊厥史（包括静脉注射药物或疫苗引起的发作）注意。 儿童时期单次热性惊厥的病史不是排除标准。
10. 当前或疑似患有严重慢性疾病，例如心脏或自身免疫性疾病（HIV 或其他免疫缺陷）、胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型糖尿病（如果满足排除标准 4，则不包括葡萄糖耐受不良）、进行性神经系统疾病、严重营养不良、急性或进行性肝病、急性或进行性肾病、卟啉症、牛皮癣、类风湿性关节炎、哮喘、癫痫或强迫症。
11. 筛选后 5 年内任何器官系统的恶性病史（局部皮肤基底细胞癌或原位宫颈癌除外），无论是否有治疗或未治疗，无论是否有局部复发或转移的证据。
12. 有精神分裂症、双相情感障碍或其他严重（致残）慢性精神病史的受试者，包括抑郁症或接受过精神科药物治疗，或者在入组前 5 年内因精神科疾病、自杀未遂史或住院史住院过的受试者对自己或他人造成危险。
13. 可能影响参与研究或妨碍遵守方案的严重精神疾病史，包括但不限于过去或现在的精神病、需要锂的疾病、企图或计划自杀的历史、不止一次的严重抑郁症，任何先前持续或需要治疗超过 6 个月的重度抑郁症单次发作，或筛选前 5 年期间的任何一次重度抑郁症发作。贝克抑郁量表（附录 4）将用作评估的客观工具筛选时的抑郁症。 除上述条件外，贝克抑郁量表得分为 20 分或以上和/或对该量表第 9 项（与自杀意念相关）的反应为 1、2 或 3 的受试者将没有资格参与. 这些受试者将酌情转介给全科医生或医学专家。 贝克评分为 17 至 19 的受试者如果没有本标准中提到的精神病史并且他们的精神状态不被认为对受试者的健康构成额外风险，则研究者可酌情决定是否入组或对收集到的数据进行研究和解释。
14. 复发性头痛病史（例如 紧张型、丛集性或偏头痛）平均每月发作频率≥2 次和/或严重到需要药物治疗。
15. 存在急性传染病或发烧（例如 接种疟原虫前 5 天内舌下温度≥38.5°C）。
16. 筛选前 4 周内研究者认为可能危及受试者安全的急性疾病的证据。
17. 通过病史、体格检查和/或包括尿液分析在内的实验室研究发现任何类型的重大并发疾病，特别是肝病、肾病、心脏病、肺病、神经病、风湿病或自身免疫性疾病。
18. 受试者患有具有临床意义的疾病或任何可能影响药物吸收、分布或排泄的病症或疾病（例如 胃切除术、腹泻）。
19. 纳入前1个月内献血任何体积，或参与任何涉及采血的研究（超过450毫升/单位血液），或期间向澳大利亚红十字会血液服务中心（Blood Service）或其他血库献血研究中治疗药物给药前 8 周。
20. 受试者不愿将献血推迟至少 6 个月到血液服务中心。
21. 静脉注射免疫球蛋白或输血的医疗要求。
22. 曾经接受过输血的受试者。
23. 酒精滥用史或存在（酒精消耗量每天超过 40 克）或药物成瘾，或任何先前静脉内使用非法物质。
24. 每天使用超过 5 支香烟或等量的烟草，并且在临床单位隔离期间无法戒烟。
25. 母乳喂养的女性受试者。
26. 在过去 28 天内接种过任何疫苗。
27. 任何皮质类固醇、抗炎药、免疫调节剂或抗凝剂。 当前接受或以前接受过免疫抑制治疗（包括全身性类固醇、促肾上腺皮质激素或吸入类固醇）的任何受试者，其剂量或持续时间与下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制相关（例如 1 mg/kg/天强的松，长期使用吸入性高剂量效皮质类固醇，例如布地奈德 800 微克/天或氟替卡松 750 微克，或等效物）。
28. 最近（<6 周）或当前使用抗生素或具有潜在抗疟活性的药物（例如 氯喹、磷酸哌喹、苯二氮卓、氟桂利嗪、氟西汀、四环素、阿奇霉素、克林霉素、多西环素等）。
29. 在筛查血液测试前 24 小时内摄入任何罂粟籽（将通过电话建议受试者在这段时间内不要食用任何罂粟籽）。
30. 过量食用含有黄嘌呤碱的饮料或食物，包括红牛、巧克力、咖啡等（每天摄入超过 400 毫克咖啡因，相当于每天喝 4 杯以上咖啡）。
31. 从接种日到 Riamet® 治疗结束，不愿意放弃食用葡萄柚或塞维利亚橙子。
32. 从接种日到 Riamet® 治疗结束，不愿意放弃食用含奎宁的食物/饮料，例如滋补水和柠檬苦精。
33. 在疟疾接种前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用处方药或非处方药或草药补充剂（如圣约翰草）。 作为例外，在与研究者讨论后，布洛芬（首选）的使用剂量可达 1.2 克/天或扑热息痛的剂量可达 4 克/天。 有限使用其他非处方药或膳食补充剂，认为不会影响受试者安全或研究的总体结果，在申办者与研究者协商后批准后，可根据具体情况逐案允许。 要求受试者从招募到研究结束期间避免服用未经批准的伴随药物。
34. 任何经研究者判断可能在研究期间不依从，或因语言问题或智力发育不良而无法合作的受试者。
35. 根据适用法规，在先前研究的排除期内的任何受试者。
36. 作为主要研究者或任何副研究者、研究助理、药剂师、研究协调员或其直接参与进行研究的其他工作人员的任何受试者。
37. 任何没有良好外周静脉通路的受试者。 生物学状态
38. 以下任何一项测试的阳性结果：乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）、抗乙型肝炎核心抗体（抗-HBc Ab）、抗丙型肝炎病毒（抗-HCV）抗体、抗人类免疫缺陷病毒1和2 种抗体（抗 HIV1 和抗 HIV2 抗体）。
39. 阳性尿液药物测试。 尿液药物筛选中第 7.2.1 节中列出的任何药物，除非有研究者可接受的解释（例如，受试者事先声明他们服用了含有检测到的药物的处方药或非处方药）和/或受试者在病理实验室重新测试时尿液药物筛查呈阴性。 任何在筛选时对乙酰氨基酚（扑热息痛）测试呈阳性的受试者可能仍有资格参与研究，由研究者自行决定。
40. 酒精呼气试验呈阳性。

41. 心脏/QT 风险：

    • 猝死或先天性 QTc 间期延长或已知先天性 QTc 间期延长或任何已知延长 QTc 间期的临床病症的家族史。
    • 症状性心律失常或临床相关心动过缓的病史。
    • 电解质紊乱，特别是低钾血症、低钙血症或低镁血症。
    • 标准 12 导联 ECG 中的 ECG 异常（在筛选时或接种日的接种前），研究者认为这与临床相关或会干扰 ECG 分析。

42. 已知对青蒿琥酯或其任何赋形剂、蒿甲醚或其他青蒿素衍生物、磷酸哌喹、氯胍/阿托伐醌、伯氨喹或 4-氨基喹啉过敏。

    -