Bezpieczeństwo, tolerancja i działanie przeciwmalaryczne pojedynczych dawek OZ439 i PQP

Kryteria przyjęcia:

1. Dorośli (mężczyźni i kobiety) w wieku od 18 do 55 lat włącznie, którzy nie mieszkają samotnie (od dnia szczepienia przynajmniej do końca leczenia Riamet®) i będą z nimi kontaktować się i będą dostępni przez cały czas trwania badania oraz z możliwością kontaktu do 2 tygodni po wizycie kończącej badanie (około 8,5 tygodnia).
2. Masa ciała minimum 50 kg, wskaźnik masy ciała od 18 do 32 kg/m2 włącznie.
3. Potwierdzony jako zdrowy na podstawie kompleksowej oceny klinicznej (szczegółowa historia medyczna, pełne badanie fizykalne i specjalne badania).

4. Parametry życiowe po 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej:

   • 90 mmHg ≤ skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ ciśnienie rozkurczowe (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 uderzeń na minutę ≤ tętno (HR) ≤ 100 uderzeń na minutę.
5. Musi mieć QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms u mężczyzn, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms u kobiet i odstęp PR ≤210 ms podczas badania przesiewowego i pre-inokulacji w dniu szczepienia.

6. Heteroseksualne kobiety w wieku rozrodczym powinny być chirurgicznie bezpłodne lub stosować doustny środek antykoncepcyjny do wkładania, wstrzykiwania, przezskórny lub złożony zatwierdzony przez TGA w połączeniu z mechanicznym środkiem antykoncepcyjnym na czas trwania badania oraz mieć negatywny wynik testu ciążowego z moczu wykonanego przed zaszczepieniem. Abstynentne, heteroseksualne kobiety muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie podwójnej metody, jeśli w trakcie badania rozpoczną stosunek seksualny. Odpowiednia antykoncepcja nie dotyczy osób w wieku rozrodczym z partnerami tej samej płci (wstrzymanie się od stosunku prąciowo-pochwowego), gdy jest to ich preferowany i zwyczajowy tryb życia. Kobiety mające partnerów tej samej płci nie mogą planować zapłodnienia in vitro w wymaganym okresie antykoncepcji.

   Kobiety w wieku rozrodczym, które nie będą wymagały antykoncepcji podczas badania, definiuje się jako: po menopauzie (samoistny brak miesiączki przez ≥ 12 miesięcy lub spontaniczny brak miesiączki przez 6-12 miesięcy i hormon folikulotropowy (FSH) ≥ 40 j.m./ml ; powinno być połączone z niestosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych przez > 12 miesięcy).

   Uczestniczący mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie przez partnerkę metody antykoncepcji podwójnej bariery obejmującej prezerwatywę plus diafragmę lub prezerwatywę plus wkładkę wewnątrzmaciczną lub prezerwatywę plus stabilny doustny/transdermalny/wstrzykiwany hormonalny środek antykoncepcyjny od momentu wyrażenia świadomej zgody do 90 dni po ostatnia dawka OZ439 i PQP. Abstynentni mężczyźni muszą wyrazić zgodę na rozpoczęcie stosowania metody podwójnej bariery, jeśli rozpoczną stosunki seksualne w trakcie badania i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Można również uwzględnić osobników płci męskiej z partnerkami, które są chirurgicznie sterylne, lub osobników płci męskiej, którzy przeszli sterylizację i przeszli testy potwierdzające powodzenie sterylizacji.

7. Wyrażenie pisemnej świadomej zgody przed podjęciem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.
8. Musi być chętny i zdolny do komunikowania się i uczestniczenia w całym badaniu. -

Kryteria wyłączenia:

1. Wyniki hematologii, chemii klinicznej, krzepnięcia lub analizy moczu podczas badania przesiewowego lub przy przyjęciu przed inokulacją lub podaniem IMP, które wykraczają poza zatwierdzone klinicznie dopuszczalne zakresy laboratoryjne udokumentowane w podręczniku laboratoryjnym lub są uważane za istotne klinicznie.
2. Jakakolwiek historia malarii lub udział w poprzednim badaniu prowokacyjnym malarii.
3. Nie może podróżować ani mieszkać (>2 tygodnie) w regionie endemicznym malarii w ciągu ostatnich 12 miesięcy ani nie planować podróży do regionu endemicznego malarii w trakcie badania (regiony endemiczne patrz https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali nie jest uważane za region endemiczny malarii.
4. Udział w jakimkolwiek badaniu produktu badanego w ciągu 12 tygodni poprzedzających podanie IMP.
5. Ma dowody na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych (zdefiniowane jako >10%, 5-letnie ryzyko dla osób w wieku powyżej 35 lat, zgodnie z Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/ )). Czynniki ryzyka obejmują płeć, wiek, skurczowe ciśnienie krwi (mm/Hg), palenie tytoniu, cholesterol całkowity i HDL (mmol/l) oraz zgłaszany stan cukrzycy.
6. Objawowe niedociśnienie ortostatyczne podczas badania przesiewowego w dwóch kolejnych odczytach, niezależnie od obniżenia ciśnienia krwi, lub bezobjawowe niedociśnienie ortostatyczne definiowane jako spadek skurczowego ciśnienia krwi ≥20 mmHg w ciągu 2-3 minut przy zmianie pozycji z leżącej na stojącą.
7. Historia splenektomii.
8. Historia lub obecność zdiagnozowanej (przez alergologa/immunologa) lub leczonej (przez lekarza) alergii pokarmowej lub znanej alergii na leki (w tym między innymi alergii na którykolwiek z ratunkowych leków przeciwmalarycznych, które mają być użyte w badaniu) lub historia anafilaksji lub inne ciężkie reakcje alergiczne. Notatka. Osoby z sezonowymi alergiami/katarem siennym, roztoczami kurzu domowego lub alergią na zwierzęta, które nie są leczone i nie wykazują objawów w momencie dawkowania, mogą zostać włączone do badania
9. Historia drgawek (w tym epizody wywołane lekami dożylnymi lub szczepionkami) Uwaga. Wywiad medyczny dotyczący pojedynczego drgawki gorączkowego w dzieciństwie nie stanowi kryterium wykluczenia.
10. Obecność obecnie lub podejrzenie poważnych chorób przewlekłych, takich jak choroba serca lub choroba autoimmunologiczna (HIV lub inne niedobory odporności), cukrzyca insulinozależna i insulinoniezależna (z wyłączeniem nietolerancji glukozy, jeśli spełnione jest kryterium wykluczenia 4), postępująca choroba neurologiczna, ciężkie niedożywienie ostra lub postępująca choroba wątroby, ostra lub postępująca choroba nerek, porfiria, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, astma, padaczka lub zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne.
11. Historia nowotworu dowolnego układu narządów (innego niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, w ciągu 5 lat od badania przesiewowego, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty.
12. Osoby ze schizofrenią, chorobą afektywną dwubiegunową lub inną ciężką (uniemożliwiającą niepełnosprawność) przewlekłą diagnozą psychiatryczną, w tym depresją lub otrzymujące leki psychiatryczne, lub które były hospitalizowane w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania choroby psychicznej, próbą samobójczą w wywiadzie lub porodem za zagrożenie dla siebie lub innych.
13. Historia poważnego stanu psychicznego, który może mieć wpływ na udział w badaniu lub uniemożliwić przestrzeganie protokołu, w tym między innymi przeszłe lub obecne psychozy, zaburzenia wymagające litu, historia próby lub planowanego samobójstwa, więcej niż jeden poprzedni epizod dużej depresji, jakikolwiek poprzedni pojedynczy epizod dużej depresji trwający lub wymagający leczenia przez ponad 6 miesięcy lub jakikolwiek epizod dużej depresji w ciągu 5 lat poprzedzających badanie przesiewowe. Kwestionariusz depresji Becka (załącznik 4) zostanie wykorzystany jako obiektywne narzędzie do oceny depresja podczas badania przesiewowego. Oprócz warunków wymienionych powyżej, osoby z wynikiem 20 lub więcej w Inwentarzu Depresji Becka i/lub odpowiedzią 1, 2 lub 3 dla pozycji 9 tego kwestionariusza (związanej z myślami samobójczymi) nie będą kwalifikować się do udziału . Osoby te zostaną skierowane do lekarza pierwszego kontaktu lub specjalisty medycznego, odpowiednio. Badani z wynikiem Becka od 17 do 19 mogą zostać włączeni według uznania Badacza, jeśli nie mieli w przeszłości zaburzeń psychicznych wymienionych w tym kryterium, a ich stan psychiczny nie jest uważany za stwarzający dodatkowe zagrożenie dla zdrowia badanego lub do wykonania badania i interpretacji zebranych danych.
14. Historia nawracających bólów głowy (np. migrena typu napięciowego, klasterowa lub migrena) z częstością średnio ≥2 epizodów na miesiąc i (lub) na tyle ciężka, że ​​wymaga leczenia farmakologicznego.
15. Obecność ostrej choroby zakaźnej lub gorączki (np. temperatura podjęzykowa ≥38,5°C) w ciągu 5 dni poprzedzających inokulację pasożytami malarii.
16. Dowody na ostrą chorobę w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, które zdaniem badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu badanego.
17. Istotna współistniejąca choroba dowolnego typu, w szczególności choroba wątroby, nerek, serca, płuc, neurologiczna, reumatologiczna lub autoimmunologiczna, stwierdzona w wywiadzie, badaniu przedmiotowym i/lub badaniach laboratoryjnych, w tym analizie moczu.
18. Uczestnik ma klinicznie istotną chorobę lub jakikolwiek stan lub chorobę, która może wpływać na wchłanianie, dystrybucję lub wydalanie leku (np. gastrektomia, biegunka).
19. Oddawanie dowolnej ilości krwi w ciągu 1 miesiąca przed włączeniem lub udział w jakimkolwiek badaniu badawczym obejmującym pobieranie krwi (więcej niż 450 ml/jednostkę krwi) lub oddawanie krwi do Australijskiego Czerwonego Krzyża (Blood Service) lub innego banku krwi podczas 8 tygodni przed podaniem dawki leku w badaniu.
20. Podmiot nie chce odłożyć oddania krwi na rzecz Służby Krwi przez co najmniej 6 miesięcy.
21. Wymagania medyczne dotyczące dożylnych immunoglobulin lub transfuzji krwi.
22. Podmiot, który kiedykolwiek otrzymał transfuzję krwi.
23. Historia lub obecność nadużywania alkoholu (spożycie alkoholu powyżej 40 g dziennie) lub przyzwyczajenia do narkotyków lub wcześniejszego dożylnego zażycia nielegalnej substancji.
24. Palenie tytoniu w ilości przekraczającej 5 papierosów lub ekwiwalentu dziennie i niezdolność do rzucenia palenia na czas zamknięcia jednostki klinicznej.
25. Kobieta karmiąca piersią.
26. Każde szczepienie w ciągu ostatnich 28 dni.
27. Wszelkie kortykosteroidy, leki przeciwzapalne, immunomodulatory lub antykoagulanty. Każdy pacjent obecnie otrzymujący lub otrzymujący wcześniej leczenie immunosupresyjne (w tym steroidy ogólnoustrojowe, hormon adrenokortykotropowy lub steroidy wziewne) w dawce lub czasie trwania związanym z supresją osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (np. kortykosteroidy o silnym działaniu, takie jak budezonid 800 μg/dobę lub flutikazon 750 μg lub odpowiednik).
28. Jakakolwiek niedawna (<6 tygodni) lub obecna terapia ogólnoustrojowa antybiotykiem lub lekiem o potencjalnym działaniu przeciwmalarycznym (np. chlorochina, fosforan piperachiny, benzodiazepina, flunaryzyna, fluoksetyna, tetracyklina, azytromycyna, klindamycyna, doksycyklina itp.).
29. Spożycie maku w ciągu 24 godzin przed badaniem przesiewowym krwi (osoby zostaną poinformowane telefonicznie, aby nie spożywały maku w tym okresie).
30. Nadmierne spożycie napojów lub żywności zawierającej ksantyny, w tym Red Bull, czekoladę, kawę itp. (ponad 400 mg kofeiny dziennie, co odpowiada ponad 4 filiżankom kawy dziennie).
31. Niechęć do powstrzymania się od spożycia grejpfruta lub pomarańczy sewilskiej od dnia zaszczepienia do zakończenia kuracji Riamet®.
32. Niechęć do powstrzymania się od spożywania pokarmów/napojów zawierających chininę, takich jak tonik i gorzka cytryna, od dnia zaszczepienia do zakończenia leczenia Riamet®.
33. Stosowanie leków na receptę lub leków dostępnych bez recepty lub suplementów ziołowych (takich jak ziele dziurawca) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed zaszczepieniem malarią. Wyjątkowo można zastosować ibuprofen (preferowany) w dawkach do 1,2 g/dobę lub paracetamol w dawkach do 4 g/dobę po uzgodnieniu z Badaczem. Ograniczone stosowanie innych leków dostępnych bez recepty lub suplementów diety, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez Sponsora w porozumieniu z Badaczem. Uczestnicy proszeni są o powstrzymanie się od jednoczesnego przyjmowania niezatwierdzonych leków od czasu rekrutacji do zakończenia badania.
34. Każdy podmiot, który w ocenie badacza prawdopodobnie nie będzie stosował się do zaleceń podczas badania lub nie będzie mógł współpracować z powodu problemu językowego lub słabego rozwoju umysłowego.
35. Każdy przedmiot w okresie wykluczenia z poprzedniego badania zgodnie z obowiązującymi przepisami.
36. Każdy uczestnik, który jest głównym badaczem lub badaczem pomocniczym, asystentem badawczym, farmaceutą, koordynatorem badania lub innym jego personelem, bezpośrednio zaangażowanym w prowadzenie badania.
37. Każdy pacjent bez dobrego obwodowego dostępu żylnego. Stan biologiczny
38. Dodatni wynik któregokolwiek z następujących testów: antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBs Ag), przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc Ab), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (anty-HCV), przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności 1 i 2 przeciwciała (anty-HIV1 i anty-HIV2 Ab).
39. Pozytywny test na obecność narkotyków w moczu. Każdy lek wymieniony w Sekcji 7.2.1 w badaniu moczu na obecność narkotyków, chyba że istnieje wyjaśnienie akceptowalne dla Badacza (np. badany z góry oświadczył, że spożył produkt na receptę lub dostępny bez recepty, który zawierał wykryty lek) oraz /lub pacjent ma ujemny wynik testu na obecność narkotyków w moczu podczas ponownego badania w laboratorium patologicznym. Każdy uczestnik badania przesiewowego z pozytywnym wynikiem na obecność acetaminofenu (paracetamolu) może nadal kwalifikować się do udziału w badaniu, według uznania badacza.
40. Pozytywny test na alkohol w wydychanym powietrzu.

41. Ryzyko sercowe/QT:

    • Wywiad rodzinny dotyczący nagłej śmierci lub wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub znanego wrodzonego wydłużenia odstępu QTc lub jakikolwiek stan kliniczny, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc.
    • Objawowe zaburzenia rytmu serca w wywiadzie lub klinicznie istotna bradykardia.
    • Zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia, hipokalcemia lub hipomagnezemia.
    • Nieprawidłowości EKG w standardowym 12-odprowadzeniowym EKG (podczas badania przesiewowego lub preinokulacji w dniu szczepienia), które w opinii Badacza mają znaczenie kliniczne lub będą zakłócać analizę EKG.

42. Znana nadwrażliwość na artesunat lub którąkolwiek substancję pomocniczą, artemeter lub inne pochodne artemizyniny, fosforan piperachiny, proguanil/atowakwon, prymachinę lub 4-aminochinoliny.

    -