Sicherheit, Verträglichkeit und Antimalaria-Aktivität von Einzeldosen von OZ439 und PQP

Einschlusskriterien:

1. Erwachsene (männliche und weibliche) Probanden zwischen 18 und einschließlich 55 Jahren, die nicht allein leben (vom Tag der Impfung bis mindestens zum Ende der Riamet®-Behandlung) und für die Dauer der Studie erreichbar und verfügbar und erreichbar sind bis zu 2 Wochen nach dem Studienabschlussbesuch (ca. 8,5 Wochen).
2. Körpergewicht mindestens 50 kg, Body-Mass-Index zwischen 18 und 32 kg/m2, inklusive.
3. Durch eine umfassende klinische Bewertung (detaillierte Anamnese, vollständige körperliche Untersuchung und spezielle Untersuchungen) als gesund bescheinigt.

4. Vitalzeichen nach 5 Minuten Ruhe in Rückenlage:

   • 90 mmHg ≤ systolischer Blutdruck (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ diastolischer Blutdruck (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ Herzfrequenz (HF) ≤ 100 bpm.
5. Muss QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms für männliche Probanden, QTcF ≤ 470 ms, QTcB ≤ 470 ms für weibliche Probanden und PR-Intervall ≤ 210 ms beim Screening und vor der Inokulation am Impftag haben.

6. Heterosexuelle Frauen im gebärfähigen Alter sollten chirurgisch steril sein oder ein von der TGA zugelassenes einführbares, injizierbares, transdermales oder kombiniertes orales Kontrazeptivum in Kombination mit einem Barriere-Kontrazeptivum für die Dauer der Studie verwenden und negative Ergebnisse bei einem vor der Impfung durchgeführten Urin-Schwangerschaftstest aufweisen. Abstinente, heterosexuelle Probandinnen müssen einer Doppelmethode zustimmen, wenn sie während der Studie eine sexuelle Beziehung eingehen. Eine angemessene Verhütung gilt nicht für gebärfähige Personen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Abstinenz von Penis-Vaginalverkehr), wenn dies ihre bevorzugte und übliche Lebensweise ist. Weibliche Probanden mit gleichgeschlechtlichen Partnern dürfen keine In-vitro-Fertilisation innerhalb der vorgeschriebenen Empfängnisverhütungsdauer planen.

   Frauen im nicht gebärfähigen Alter, die während der Studie keine Kontrazeption benötigen, sind definiert als: postmenopausal (spontane Amenorrhoe für ≥ 12 Monate oder spontane Amenorrhoe für 6-12 Monate und follikelstimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml ; beides sollte zusammen mit der Abwesenheit von oralen Kontrazeptiva für > 12 Monate erfolgen).

   Die teilnehmenden männlichen Probanden müssen zustimmen, eine Doppelbarrierenmethode zur Empfängnisverhütung zu verwenden, einschließlich Kondom plus Diaphragma oder Kondom plus Intrauterinpessar oder Kondom plus stabiles orales/transdermales/injizierbares hormonelles Kontrazeptivum durch die Partnerin ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 90 Tage danach letzte Dosis von OZ439 und PQP. Abstinente männliche Probanden müssen zustimmen, eine Doppelbarrierenmethode zu beginnen, wenn sie während der Studie und bis zu 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments sexuelle Beziehungen beginnen.

   Männliche Probanden mit chirurgisch sterilen Partnerinnen oder männliche Probanden, die sich einer Sterilisation unterzogen und Tests zur Bestätigung des Erfolgs der Sterilisation unterzogen wurden, können ebenfalls eingeschlossen werden.

7. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben haben.
8. Muss bereit und in der Lage sein, zu kommunizieren und an der gesamten Studie teilzunehmen. -

Ausschlusskriterien:

1. Hämatologische, klinische Chemie-, Gerinnungs- oder Urinanalyseergebnisse beim Screening oder bei der Aufnahme vor der Inokulation oder IMP-Verabreichung, die außerhalb der vom Sponsor genehmigten klinisch akzeptablen Laborbereiche liegen, die im Laborhandbuch dokumentiert sind, oder als klinisch relevant angesehen werden.
2. Jegliche Vorgeschichte von Malaria oder Teilnahme an einer früheren Malaria-Challenge-Studie.
3. Darf während der letzten 12 Monate nicht in ein Malaria-Endemiegebiet gereist oder gelebt (> 2 Wochen) gewesen sein oder im Verlauf der Studie eine Reise in ein Malaria-Endemiegebiet geplant haben (Endemiegebiete siehe https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali gilt nicht als Malaria-endemisches Gebiet.
4. Teilnahme an einer Untersuchungsproduktstudie innerhalb der 12 Wochen vor der IMP-Verabreichung.
5. Hat Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (definiert als > 10 %, 5-Jahres-Risiko für Personen über 35 Jahre, bestimmt durch den Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/) )). Zu den Risikofaktoren gehören Geschlecht, Alter, systolischer Blutdruck (mm/Hg), Raucherstatus, Gesamt- und HDL-Cholesterin (mmol/l) und berichteter Diabetesstatus.
6. Symptomatische orthostatische Hypotonie beim Screening bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen, unabhängig vom Blutdruckabfall, oder asymptomatische orthostatische Hypotonie, definiert als Abfall des systolischen Blutdrucks ≥20 mmHg innerhalb von 2-3 Minuten beim Wechsel von der Rückenlage in die Stehposition.
7. Geschichte der Splenektomie.
8. Vorgeschichte oder Vorhandensein von diagnostizierten (von einem Allergologen/Immunologen) oder behandelten (von einem Arzt) Nahrungsmittel- oder bekannten Arzneimittelallergien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Allergien gegen eines der in der Studie zu verwendenden Malaria-Notfallmedikamente) oder Vorgeschichte von Anaphylaxie oder andere schwere allergische Reaktionen. Notiz. Probanden mit saisonalen Allergien/Heuschnupfen, Hausstaubmilben- oder Tierallergien, die zum Zeitpunkt der Verabreichung unbehandelt und asymptomatisch sind, können in die Studie aufgenommen werden
9. Vorgeschichte von Krampfanfällen (einschließlich intravenöser Arzneimittel- oder Impfstoff-induzierter Episoden) Hinweis. Die Anamnese eines einmaligen Fieberkrampfes im Kindesalter ist kein Ausschlusskriterium.
10. Vorliegen aktueller oder vermuteter schwerer chronischer Erkrankungen wie Herz- oder Autoimmunerkrankung (HIV oder andere Immunschwäche), insulinabhängiger und nicht insulinabhängiger Diabetes (ausgenommen Glukoseintoleranz, wenn Ausschlusskriterium 4 erfüllt ist), fortschreitende neurologische Erkrankung, schwere Mangelernährung B. akute oder fortschreitende Lebererkrankung, akute oder fortschreitende Nierenerkrankung, Porphyrie, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, Asthma, Epilepsie oder Zwangsstörungen.
11. Anamnestische Malignität eines beliebigen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder In-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening, unabhängig davon, ob es Hinweise auf ein lokales Rezidiv oder Metastasen gibt.
12. Patienten mit Schizophrenie, bipolarer Erkrankung oder einer anderen schweren (beeinträchtigenden) chronischen psychiatrischen Diagnose, einschließlich Depression oder Einnahme von Psychopharmaka, oder die innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Einschreibung wegen psychiatrischer Krankheit, Suizidversuch oder Entbindung ins Krankenhaus eingeliefert wurden wegen Selbst- oder Fremdgefährdung.
13. Vorgeschichte schwerer psychiatrischer Erkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung des Protokolls ausschließen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf vergangene oder gegenwärtige Psychosen, Störungen, die Lithium erfordern, eine Vorgeschichte von versuchtem oder geplantem Selbstmord, mehr als eine frühere Episode einer schweren Depression, jede frühere einzelne Episode einer schweren Depression, die länger als 6 Monate andauerte oder eine Behandlung erforderte, oder jede Episode einer schweren Depression während der 5 Jahre vor dem Screening. Das Beck-Depressionsinventar (Anhang 4) wird als objektives Instrument zur Bewertung verwendet Depressionen beim Screening. Zusätzlich zu den oben aufgeführten Bedingungen sind Probanden mit einer Punktzahl von 20 oder mehr im Beck-Depressionsinventar und/oder einer Antwort von 1, 2 oder 3 für Punkt 9 dieses Inventars (bezogen auf Suizidgedanken) nicht zur Teilnahme berechtigt . Diese Personen werden gegebenenfalls an einen Hausarzt oder Facharzt überwiesen. Probanden mit einem Beck-Score von 17 bis 19 können nach Ermessen des Ermittlers aufgenommen werden, wenn sie keine Vorgeschichte der in diesem Kriterium genannten psychiatrischen Erkrankungen haben und ihr Geisteszustand nicht als zusätzliches Risiko für die Gesundheit des Probanden angesehen wird oder zur Durchführung der Studie und Interpretation der gesammelten Daten.
14. Vorgeschichte von wiederkehrenden Kopfschmerzen (z. Spannungstyp, Cluster oder Migräne) mit einer Häufigkeit von ≥ 2 Episoden pro Monat im Durchschnitt und/oder schwer genug, um eine medizinische Behandlung zu erfordern.
15. Vorliegen einer akuten Infektionskrankheit oder Fieber (z. sublinguale Temperatur ≥38,5°C) innerhalb von 5 Tagen vor der Inokulation mit Malariaparasiten.
16. Hinweise auf eine akute Erkrankung innerhalb der 4 Wochen vor dem Screening, die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen könnten.
17. Signifikante interkurrente Erkrankung jeglicher Art, insbesondere Leber-, Nieren-, Herz-, Lungen-, neurologische, rheumatologische oder Autoimmunerkrankung durch Anamnese, körperliche Untersuchung und/oder Laboruntersuchungen einschließlich Urinanalyse.
18. Das Subjekt hat eine klinisch signifikante Krankheit oder einen Zustand oder eine Krankheit, die die Absorption, Verteilung oder Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen könnte (z. Gastrektomie, Durchfall).
19. Blutspende jeglicher Menge innerhalb von 1 Monat vor Aufnahme oder Teilnahme an einer Forschungsstudie mit Blutentnahme (mehr als 450 ml/Bluteinheit) oder Blutspende an den Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) oder eine andere Blutbank während der 8 Wochen vor der Behandlung Medikamentendosis in der Studie.
20. Subjekt nicht bereit, Blutspenden an den Blutdienst für mindestens 6 Monate aufzuschieben.
21. Medizinische Notwendigkeit für intravenöses Immunglobulin oder Bluttransfusionen.
22. Subjekt, das jemals eine Bluttransfusion erhalten hat.
23. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Alkoholmissbrauch (Alkoholkonsum von mehr als 40 g pro Tag) oder Drogengewöhnung oder früherer intravenöser Konsum einer illegalen Substanz.
24. Tabakkonsum von mehr als 5 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag und Unfähigkeit, das Rauchen für die Dauer der Unterbringung in der klinischen Einheit aufzugeben.
25. Weibliches Subjekt, das stillt.
26. Jede Impfung innerhalb der letzten 28 Tage.
27. Kortikosteroide, entzündungshemmende Medikamente, Immunmodulatoren oder Antikoagulanzien. Jeder Patient, der derzeit eine immunsuppressive Therapie (einschließlich systemischer Steroide, adrenocorticotropes Hormon oder inhalierter Steroide) in einer Dosis oder Dauer erhält, die mit einer Unterdrückung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse verbunden ist (z potente Kortikosteroide wie Budesonid 800 μg/Tag oder Fluticason 750 μg oder Äquivalent).
28. Jede kürzliche (< 6 Wochen) oder aktuelle systemische Therapie mit einem Antibiotikum oder Arzneimittel mit potenzieller Antimalariaaktivität (z. Chloroquin, Piperaquinphosphat, Benzodiazepin, Flunarizin, Fluoxetin, Tetracyclin, Azithromycin, Clindamycin, Doxycyclin usw.).
29. Einnahme von Mohnsamen innerhalb von 24 Stunden vor dem Screening-Bluttest (die Probanden werden telefonisch angewiesen, in diesem Zeitraum keine Mohnsamen zu konsumieren).
30. Übermäßiger Konsum von Getränken oder Lebensmitteln, die Xanthinbasen enthalten, einschließlich Red Bull, Schokolade, Kaffee usw. (mehr als 400 mg Koffein pro Tag, entspricht mehr als 4 Tassen Kaffee pro Tag).
31. Unwilligkeit, vom Tag der Impfung bis zum Ende der Riamet®-Behandlung auf den Verzehr von Grapefruit oder Sevilla-Orangen zu verzichten.
32. Unwilligkeit, vom Tag der Impfung bis zum Ende der Riamet®-Behandlung auf den Verzehr von chininhaltigen Lebensmitteln/Getränken wie Tonic Water und Zitronenbitter zu verzichten.
33. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln oder pflanzlichen Nahrungsergänzungsmitteln (wie Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Malariaimpfung. Als Ausnahme kann Ibuprofen (bevorzugt) in Dosen von bis zu 1,2 g/Tag oder Paracetamol in Dosen von bis zu 4 g/Tag nach Rücksprache mit dem Prüfarzt verwendet werden. Die begrenzte Verwendung anderer nicht verschreibungspflichtiger Medikamente oder Nahrungsergänzungsmittel, von denen angenommen wird, dass sie die Sicherheit der Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie nicht beeinträchtigen, kann von Fall zu Fall nach Genehmigung durch den Sponsor in Absprache mit dem Prüfarzt gestattet werden. Die Probanden werden gebeten, von der Rekrutierung bis zum Abschluss der Studie keine nicht zugelassenen Begleitmedikationen einzunehmen.
34. Jeder Proband, der nach Einschätzung des Ermittlers während der Studie wahrscheinlich nicht konform ist oder aufgrund eines Sprachproblems oder einer schlechten geistigen Entwicklung nicht kooperieren kann.
35. Jedes Fach in der Ausschlussfrist eines vorangegangenen Studiums gemäß den geltenden Vorschriften.
36. Jeder Proband, der der Hauptprüfarzt oder ein Unterprüfarzt, Forschungsassistent, Apotheker, Studienkoordinator oder ein anderes Personal davon ist und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt ist.
37. Jeder Patient ohne guten peripheren venösen Zugang. Biologische Situation
38. Positives Ergebnis bei einem der folgenden Tests: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBs Ag), Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc-Ab), Anti-Hepatitis-C-Virus (Anti-HCV)-Antikörper, Anti-Humanes Immunschwächevirus 1 und 2 Antikörper (anti-HIV1 und anti-HIV2 Ak).
39. Positiver Drogentest im Urin. Jedes Medikament, das in Abschnitt 7.2.1 im Urin-Drogenscreening aufgeführt ist, es sei denn, es gibt eine für den Ermittler akzeptable Erklärung (z /oder das Subjekt hat einen negativen Urin-Drogentest beim erneuten Test durch das Pathologielabor. Jeder Proband, der beim Screening positiv auf Paracetamol (Paracetamol) getestet wurde, kann nach Ermessen des Prüfarztes dennoch für die Teilnahme an der Studie in Frage kommen.
40. Positiver Alkohol-Atemtest.

41. Herz-/QT-Risiko:

    • Familienanamnese von plötzlichem Tod oder angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder bekannter angeborener Verlängerung des QTc-Intervalls oder eines klinischen Zustands, von dem bekannt ist, dass er das QTc-Intervall verlängert.
    • Vorgeschichte von symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder mit klinisch relevanter Bradykardie.
    • Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
    • EKG-Anomalien im standardmäßigen 12-Kanal-EKG (beim Screening oder vor der Inokulation am Inokulationstag), die nach Ansicht des Prüfarztes klinisch relevant sind oder die EKG-Analysen stören werden.

42. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Artesunat oder einen seiner sonstigen Bestandteile, Artemether oder andere Artemisinin-Derivate, Piperaquinphosphat, Proguanil/Atovaquon, Primaquin oder 4-Aminochinoline.

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