Segurança, tolerabilidade e atividade antimalárica de doses únicas de OZ439 e PQP

Critério de inclusão:

1. Indivíduos adultos (homens e mulheres) entre 18 e 55 anos de idade inclusive, que não moram sozinhos (desde o dia da inoculação até pelo menos o final do tratamento Riamet®) e estarão contatáveis ​​e disponíveis durante a duração do estudo e contatáveis até 2 semanas após a visita de fim de estudo (aproximadamente 8,5 semanas).
2. Peso corporal mínimo 50 kg, índice de massa corporal entre 18 e 32 kg/m2, inclusive.
3. Certificado como saudável por uma avaliação clínica abrangente (histórico médico detalhado, exame físico completo e investigações especiais).

4. Sinais vitais após 5 minutos de repouso em decúbito dorsal:

   • 90 mmHg ≤ pressão arterial sistólica (PAS) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ pressão arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ frequência cardíaca (FC) ≤ ​​100 bpm.
5. Deve ter QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms para indivíduos do sexo masculino, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms para indivíduos do sexo feminino e intervalo PR ≤210 ms na triagem e na pré-inoculação no dia da inoculação.

6. As mulheres heterossexuais com potencial para engravidar devem ser cirurgicamente estéreis ou usar um contraceptivo oral injetável, injetável, transdérmico ou combinado aprovado pela TGA combinado com um contraceptivo de barreira durante o estudo e apresentar resultados negativos em um teste de gravidez na urina feito antes da inoculação. Indivíduos do sexo feminino abstinentes e heterossexuais devem concordar em iniciar um método duplo se iniciarem uma relação sexual durante o estudo. A contracepção adequada não se aplica a mulheres com potencial para engravidar com parceiros do mesmo sexo (abstinência de relações sexuais pénis-vaginais), quando este é o seu estilo de vida preferido e habitual. Indivíduos do sexo feminino com parceiros do mesmo sexo não devem planejar fertilização in vitro dentro do período de contracepção exigido.

   Mulheres sem potencial para engravidar que não precisarão de contracepção durante o estudo são definidas como: pós-menopausa (amenorreia espontânea por ≥ 12 meses ou amenorreia espontânea por 6-12 meses e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/mL ; ambos devem estar associados à ausência de uso de anticoncepcional oral por > 12 meses).

   Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo de barreira dupla, incluindo preservativo mais diafragma ou preservativo mais dispositivo intrauterino ou preservativo mais contraceptivo hormonal oral/transdérmico/injetável estável pela parceira desde o momento do consentimento informado até 90 dias após o última dose de OZ439 e PQP. Indivíduos do sexo masculino abstinentes devem concordar em iniciar um método de dupla barreira se iniciarem relações sexuais durante o estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   Indivíduos do sexo masculino com parceiras que são cirurgicamente estéreis, ou indivíduos do sexo masculino que foram submetidos à esterilização e foram submetidos a testes para confirmar o sucesso da esterilização também podem ser incluídos.

7. Ter dado consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo.
8. Deve estar disposto e capaz de se comunicar e participar de todo o estudo. -

Critério de exclusão:

1. Resultados de hematologia, química clínica, coagulação ou análise de urina na triagem ou na admissão antes da inoculação ou administração de IMP que estão fora dos intervalos laboratoriais clinicamente aceitáveis ​​aprovados pelo Patrocinador documentados no manual do laboratório ou são considerados clinicamente relevantes.
2. Qualquer história de malária ou participação em um estudo de desafio de malária anterior.
3. Não deve ter viajado ou vivido (> 2 semanas) em uma região endêmica de malária durante os últimos 12 meses ou planejado viajar para uma região endêmica de malária durante o estudo (para regiões endêmicas, consulte https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali não é considerada uma região endêmica de malária.
4. Participação em qualquer estudo de produto experimental nas 12 semanas anteriores à administração do IMP.
5. Tem evidência de aumento do risco de doença cardiovascular (definido como > 10%, risco de 5 anos para aqueles com mais de 35 anos de idade, conforme determinado pela Calculadora de Risco de Doença Cardiovascular Absoluta da Austrália (http://www.cvdcheck.org.au/ )). Os fatores de risco incluem sexo, idade, pressão arterial sistólica (mm/Hg), tabagismo, colesterol total e HDL (mmol/L) e diabetes relatado.
6. Hipotensão postural sintomática na triagem em duas leituras consecutivas, independentemente da diminuição da pressão arterial, ou hipotensão postural assintomática definida como uma diminuição da pressão arterial sistólica ≥20 mmHg em 2-3 minutos ao mudar da posição supina para a posição ortostática.
7. Histórico de esplenectomia.
8. História ou presença de alergias alimentares ou medicamentosas diagnosticadas (por um alergista/imunologista) ou tratadas (por um médico) (incluindo, entre outras, alergia a qualquer um dos medicamentos antimaláricos de resgate a serem usados ​​no estudo) ou história de anafilaxia ou outras reações alérgicas graves. Observação. Indivíduos com alergias sazonais/febre do feno, ácaros da poeira doméstica ou alergia a animais não tratados e assintomáticos no momento da dosagem podem ser incluídos no estudo
9. História de convulsão (incluindo episódios induzidos por drogas intravenosas ou vacinas) Nota. Uma história médica de uma única convulsão febril durante a infância não é um critério de exclusão.
10. Presença de doenças crônicas graves atuais ou suspeitas, como doença cardíaca ou autoimune (HIV ou outras imunodeficiências), diabetes insulinodependente e não insulinodependente (excluindo intolerância à glicose se o critério de exclusão 4 for atendido), doença neurológica progressiva, desnutrição grave , doença hepática aguda ou progressiva, doença renal aguda ou progressiva, porfiria, psoríase, artrite reumatóide, asma, epilepsia ou transtorno obsessivo-compulsivo.
11. História de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, dentro de 5 anos após a triagem, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases.
12. Indivíduos com história de esquizofrenia, doença bipolar ou outro diagnóstico psiquiátrico crônico grave (incapaz), incluindo depressão ou uso de drogas psiquiátricas ou que tenham sido hospitalizados nos últimos 5 anos antes da inscrição por doença psiquiátrica, história de tentativa de suicídio ou confinamento por perigo para si ou para os outros.
13. História de condição psiquiátrica grave que pode afetar a participação no estudo ou impedir o cumprimento do protocolo, incluindo, entre outros, psicoses passadas ou presentes, distúrbios que requerem lítio, história de tentativa ou planejamento de suicídio, mais de um episódio anterior de depressão maior, qualquer episódio único anterior de depressão maior durando ou exigindo tratamento por mais de 6 meses, ou qualquer episódio de depressão maior durante os 5 anos anteriores à triagem. O Inventário de Depressão de Beck (Apêndice 4) será usado como uma ferramenta objetiva para a avaliação de depressão na triagem. Além das condições listadas acima, indivíduos com pontuação de 20 ou mais no Inventário de Depressão de Beck e/ou resposta de 1, 2 ou 3 para o item 9 deste inventário (relacionado à ideação suicida) não serão elegíveis para participação . Esses indivíduos serão encaminhados a um clínico geral ou especialista médico, conforme apropriado. Indivíduos com uma pontuação de Beck de 17 a 19 podem ser inscritos a critério do Investigador se não tiverem histórico das condições psiquiátricas mencionadas neste critério e seu estado mental não for considerado um risco adicional à saúde do indivíduo ou à execução do estudo e interpretação dos dados recolhidos.
14. História de cefaleia recorrente (p. tipo tensional, cluster ou enxaqueca) com uma frequência de ≥2 episódios por mês em média e/ou grave o suficiente para requerer terapia médica.
15. Presença de doença infecciosa aguda ou febre (p. temperatura sublingual ≥38,5°C) nos 5 dias anteriores à inoculação com parasitas da malária.
16. Evidência de doença aguda nas 4 semanas anteriores à triagem que o investigador considere que pode comprometer a segurança do sujeito.
17. Doença intercorrente significativa de qualquer tipo, em particular doença hepática, renal, cardíaca, pulmonar, neurológica, reumatológica ou autoimune por história, exame físico e/ou estudos laboratoriais, incluindo exame de urina.
18. O sujeito tem uma doença clinicamente significativa ou qualquer condição ou doença que possa afetar a absorção, distribuição ou excreção do medicamento (por exemplo, gastrectomia, diarreia).
19. Doação de sangue de qualquer volume dentro de 1 mês antes da inclusão, ou participação em qualquer estudo de pesquisa envolvendo amostragem de sangue (mais de 450 mL/unidade de sangue), ou doação de sangue para o Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) ou outro banco de sangue durante o 8 semanas antes da dose do medicamento de tratamento no estudo.
20. Indivíduo que não quer adiar doações de sangue para o Serviço de Sangue por pelo menos 6 meses.
21. Requisito médico para imunoglobulina intravenosa ou transfusões de sangue.
22. Sujeito que já recebeu uma transfusão de sangue.
23. História ou presença de abuso de álcool (consumo de álcool superior a 40 g por dia) ou habituação a drogas, ou qualquer uso intravenoso anterior de uma substância ilícita.
24. Consumo de tabaco superior a 5 cigarros ou equivalente por dia e incapacidade de parar de fumar durante o internamento na unidade clínica.
25. Sujeito feminino que está amamentando.
26. Qualquer vacinação nos últimos 28 dias.
27. Quaisquer corticosteróides, anti-inflamatórios, imunomoduladores ou anticoagulantes. Qualquer indivíduo recebendo atualmente ou tendo recebido anteriormente terapia imunossupressora (incluindo esteróides sistêmicos, hormônio adrenocorticotrófico ou esteróides inalatórios) em uma dose ou duração associada à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (por exemplo, 1 mg/kg/dia de prednisona, uso crônico de inalação de alta corticosteróides de potência, como budesonida 800 μg/dia ou fluticasona 750 μg, ou equivalente).
28. Qualquer terapia sistêmica recente (<6 semanas) ou atual com um antibiótico ou medicamento com potencial atividade antimalárica (p. cloroquina, fosfato de piperaquina, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, doxiciclina, etc.).
29. Ingestão de quaisquer sementes de papoula nas 24 horas anteriores ao exame de sangue de triagem (os indivíduos serão avisados ​​por telefone para não consumir sementes de papoula neste período de tempo).
30. Consumo excessivo de bebidas ou alimentos contendo bases xantínicas, incluindo Red Bull, chocolate, café etc. (mais de 400 mg de cafeína por dia, equivalente a mais de 4 xícaras de café por dia).
31. Relutância em se abster do consumo de toranja ou laranja de Sevilha desde o dia da inoculação até o final do tratamento com Riamet®.
32. Relutância em se abster do consumo de alimentos/bebidas contendo quinina, como água tônica e limão amargo, desde o dia da inoculação até o final do tratamento com Riamet®.
33. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos ou suplementos de ervas (como erva de São João), dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da inoculação da malária. Como exceção, o ibuprofeno (preferencial) pode ser usado em doses de até 1,2 g/dia ou paracetamol em doses de até 4 g/dia após discussão com o Investigador. O uso limitado de outros medicamentos não prescritos ou suplementos dietéticos, que não afetam a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo, pode ser permitido caso a caso, após aprovação do Patrocinador em consulta com o Investigador. Os indivíduos são solicitados a abster-se de tomar medicamentos concomitantes não aprovados desde o recrutamento até a conclusão do estudo.
34. Qualquer sujeito que, no julgamento do Investigador, provavelmente não esteja em conformidade durante o estudo ou seja incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem ou desenvolvimento mental deficiente.
35. Qualquer sujeito no período de exclusão de um estudo anterior de acordo com os regulamentos aplicáveis.
36. Qualquer sujeito que seja o Investigador Principal ou qualquer subinvestigador, assistente de pesquisa, farmacêutico, coordenador do estudo ou outro funcionário diretamente envolvido na condução do estudo.
37. Qualquer sujeito sem um bom acesso venoso periférico. estado biológico
38. Resultado positivo em qualquer um dos seguintes testes: antígeno de superfície da hepatite B (HBs Ag), anticorpos core anti-hepatite B (anti-HBc Ab), anticorpos anti-vírus da hepatite C (anti-HCV), anti-vírus da imunodeficiência humana 1 e 2 (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
39. Teste de drogas na urina positivo. Qualquer droga listada na Seção 7.2.1 na triagem de drogas na urina, a menos que haja uma explicação aceitável para o Investigador (por exemplo, o sujeito declarou antecipadamente que consumiu uma receita ou produto de venda livre que continha a droga detectada) e /ou o sujeito tem uma triagem de drogas na urina negativa no reteste pelo laboratório de patologia. Qualquer indivíduo com teste positivo para acetaminofeno (paracetamol) na triagem ainda pode ser elegível para participação no estudo, a critério do investigador.
40. Teste alcoólico positivo.

41. Risco cardíaco/QT:

    • História familiar de morte súbita ou prolongamento congênito do intervalo QTc ou prolongamento congênito conhecido do intervalo QTc ou qualquer condição clínica conhecida por prolongar o intervalo QTc.
    • História de arritmias cardíacas sintomáticas ou com bradicardia clinicamente relevante.
    • Distúrbios eletrolíticos, particularmente hipocalemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia.
    • Anormalidades de ECG no ECG padrão de 12 derivações (na triagem ou na pré-inoculação no dia da inoculação) que, na opinião do investigador, são clinicamente relevantes ou irão interferir nas análises de ECG.

42. Hipersensibilidade conhecida ao artesunato ou a qualquer um de seus excipientes, arteméter ou outros derivados da artemisinina, fosfato de piperaquina, proguanil/atovaquona, primaquina ou 4-aminoquinolinas.

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