Sikkerhet, toleranse og antimalariaaktivitet av enkeltdoser av OZ439 og PQP

Inklusjonskriterier:

1. Voksne (mannlige og kvinnelige) forsøkspersoner mellom 18 og 55 år inkludert, som ikke bor alene (fra inokulasjonsdagen til i det minste slutten av Riamet®-behandlingen) og som vil være kontaktbare og tilgjengelige under prøveperioden og kontaktbare opptil 2 uker etter studiesluttbesøket (ca. 8,5 uker).
2. Kroppsvekt minimum 50 kg, kroppsmasseindeks mellom 18 og 32 kg/m2, inklusive.
3. Sertifisert som frisk ved en omfattende klinisk vurdering (detaljert sykehistorie, fullstendig fysisk undersøkelse og spesielle undersøkelser).

4. Vitale tegn etter 5 minutters hvile i ryggleie:

   • 90 mmHg ≤ systolisk blodtrykk (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ diastolisk blodtrykk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ hjertefrekvens (HR) ≤ 100 bpm.
5. Må ha QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms for mannlige forsøkspersoner, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms for kvinnelige forsøkspersoner og PR-intervall ≤210 ms ved screening og ved pre-inokulering på inokulasjonsdagen.

6. Heterofile kvinner i fertil alder bør være kirurgisk sterile eller bruke et innsettbart, injiserbart, transdermalt eller kombinasjons oralt prevensjonsmiddel godkjent av TGA kombinert med et barriereprevensjonsmiddel i løpet av studien, og ha negative resultater på en uringraviditetstest utført før inokulering. Avholdende, heterofile kvinnelige forsøkspersoner må gå med på å starte en dobbel metode hvis de innleder et seksuelt forhold i løpet av studien. Adekvat prevensjon gjelder ikke for personer i fertil alder med partnere av samme kjønn (avholdenhet fra penis-vaginalt samleie), når dette er deres foretrukne og vanlige livsstil. Kvinnelige forsøkspersoner med partnere av samme kjønn må ikke planlegge in vitro-fertilisering innenfor den nødvendige prevensjonsperioden.

   Kvinner i ikke-fertil alder som ikke trenger prevensjon i løpet av studien er definert som: postmenopausal (spontan amenoré i ≥ 12 måneder, eller spontan amenoré i 6-12 måneder og follikkelstimulerende hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml enten bør være sammen med fravær av oral prevensjon i > 12 måneder).

   Mannlige forsøkspersoner som deltar må godta å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode, inkludert kondom pluss diafragma eller kondom pluss intrauterin enhet eller kondom pluss stabil oral/transdermal/injiserbar hormonell prevensjon av den kvinnelige partneren fra tidspunktet for informert samtykke til 90 dager etter at siste dose av OZ439 og PQP. Avholdende mannlige forsøkspersoner må gå med på å starte en dobbeltbarrieremetode hvis de innleder seksuelle forhold under studien og opptil 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

   Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere som er kirurgisk sterile, eller mannlige forsøkspersoner som har gjennomgått sterilisering og har gjennomgått testing for å bekrefte at steriliseringen er vellykket, kan også inkluderes.

7. Etter å ha gitt skriftlig informert samtykke før du foretar en studierelatert prosedyre.
8. Må være villig og i stand til å kommunisere og delta i hele studiet. -

Ekskluderingskriterier:

1. Resultater for hematologi, klinisk kjemi, koagulasjon eller urinanalyse ved screening eller ved innleggelse før inokulering eller IMP-administrasjon som er utenfor sponsorgodkjente klinisk akseptable laboratorieområder dokumentert i laboratoriehåndboken eller anses som klinisk relevante.
2. Enhver historie med malaria eller deltagelse i en tidligere malariautfordringsstudie.
3. Må ikke ha reist til eller bodd (>2 uker) i en malaria-endemisk region i løpet av de siste 12 månedene eller planlagt reise til en malaria-endemisk region i løpet av studien (for endemiske regioner se https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali regnes ikke som en malaria-endemisk region.
4. Deltakelse i en produktstudie innen 12 uker før IMP-administrasjon.
5. Har bevis på økt risiko for kardiovaskulær sykdom (definert som >10 %, 5-års risiko for de over 35 år, bestemt av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/) )). Risikofaktorer inkluderer kjønn, alder, systolisk blodtrykk (mm/Hg), røykestatus, total- og HDL-kolesterol (mmol/L), og rapportert diabetesstatus.
6. Symptomatisk postural hypotensjon ved screening på to påfølgende målinger, uavhengig av blodtrykksreduksjon, eller asymptomatisk postural hypotensjon definert som en reduksjon i systolisk blodtrykk ≥20 mmHg innen 2-3 minutter ved endring fra liggende til stående stilling.
7. Historie om splenektomi.
8. Anamnese eller tilstedeværelse av diagnostisert (av en allergiker/immunolog) eller behandlet (av en lege) mat- eller kjente medikamentallergier (inkludert, men ikke begrenset til allergi mot noen av de antimalariamedisinene som skal brukes i studien), eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige allergiske reaksjoner. Merk. Personer med sesongmessige allergier/høysnue, husstøvmidd eller allergi mot dyr som er ubehandlet og asymptomatiske på doseringstidspunktet kan inkluderes i studien
9. Anamnese med kramper (inkludert intravenøse medikament- eller vaksineinduserte episoder) Merk. En sykehistorie med en enkelt feberkramper i barndommen er ikke et eksklusjonskriterium.
10. Tilstedeværelse av nåværende eller mistenkt alvorlige kroniske sykdommer som hjerte- eller autoimmunsykdom (HIV eller andre immundefekter), insulinavhengig og ikke-insulinavhengig diabetes (unntatt glukoseintoleranse hvis eksklusjonskriterium 4 er oppfylt), progressiv nevrologisk sykdom, alvorlig underernæring , akutt eller progressiv leversykdom, akutt eller progressiv nyresykdom, porfyri, psoriasis, revmatoid artritt, astma, epilepsi eller obsessiv-kompulsiv lidelse.
11. Anamnese med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokalisert basalcellekarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft), behandlet eller ubehandlet, innen 5 år etter screening, uavhengig av om det er tegn på lokalt tilbakefall eller metastaser.
12. Personer med historie med schizofreni, bipolar sykdom eller annen alvorlig (invalidiserende) kronisk psykiatrisk diagnose, inkludert depresjon eller mottar psykiatriske medisiner, eller som har vært innlagt på sykehus i løpet av de siste 5 årene før påmelding for psykiatrisk sykdom, selvmordsforsøk eller innesperring. for fare for seg selv eller andre.
13. Anamnese med alvorlig psykiatrisk tilstand som kan påvirke deltakelse i studien eller utelukke overholdelse av protokollen, inkludert men ikke begrenset til tidligere eller nåværende psykoser, lidelser som krever litium, en historie med forsøk på eller planlagt selvmord, mer enn én tidligere episode med alvorlig depresjon, enhver tidligere enkelt episode med alvorlig depresjon som varer i eller krever behandling i mer enn 6 måneder, eller enhver episode med alvorlig depresjon i løpet av de 5 årene før screening. Beck Depression Inventory (vedlegg 4) vil bli brukt som et objektivt verktøy for vurdering av depresjon ved screening. I tillegg til betingelsene som er oppført ovenfor, vil ikke personer med en poengsum på 20 eller mer på Beck Depression Inventory og/eller et svar på 1, 2 eller 3 for punkt 9 i denne inventaret (relatert til selvmordstanker) være kvalifisert for deltakelse . Disse emnene vil bli henvist til allmennlege eller medisinsk spesialist etter behov. Forsøkspersoner med en Beck-score på 17 til 19 kan bli registrert etter etterforskerens skjønn hvis de ikke har en historie med de psykiatriske tilstandene nevnt i dette kriteriet og deres mentale tilstand ikke anses å utgjøre ytterligere risiko for helsen til forsøkspersonen eller til gjennomføringen av studien og tolkningen av dataene som er samlet inn.
14. Historie med tilbakevendende hodepine (f.eks. spenningstype, klynge eller migrene) med en frekvens på ≥2 episoder per måned i gjennomsnitt og/eller alvorlig nok til å kreve medisinsk behandling.
15. Tilstedeværelse av akutt infeksjonssykdom eller feber (f. sublingual temperatur ≥38,5°C) innen 5 dager før inokulering med malariaparasitter.
16. Bevis på akutt sykdom innen 4 uker før screening som etterforskeren mener kan kompromittere fagets sikkerhet.
17. Betydelig interkurrent sykdom av enhver type, spesielt lever-, nyre-, hjerte-, lunge-, nevrologisk, revmatologisk eller autoimmun sykdom ved historie, fysisk undersøkelse og/eller laboratoriestudier inkludert urinanalyse.
18. Personen har en klinisk signifikant sykdom eller enhver tilstand eller sykdom som kan påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon eller utskillelse (f. gastrektomi, diaré).
19. Bloddonasjon av et hvilket som helst volum innen 1 måned før inkludering, eller deltakelse i en forskningsstudie som involverer blodprøvetaking (mer enn 450 ml/enhet blod), eller bloddonasjon til Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) eller annen blodbank under 8 uker før behandlingsmedisindosen i studien.
20. Person som ikke er villig til å utsette blodgivning til blodtjenesten i minst 6 måneder.
21. Medisinsk krav for intravenøs immunglobulin eller blodtransfusjoner.
22. Person som noen gang har mottatt blodoverføring.
23. Historie eller tilstedeværelse av alkoholmisbruk (alkoholforbruk mer enn 40 g per dag) eller tilvenning av narkotika, eller tidligere intravenøs bruk av et ulovlig stoff.
24. Tobakksbruk av mer enn 5 sigaretter eller tilsvarende per dag, og ute av stand til å slutte å røyke i løpet av den kliniske enhetens innesperring.
25. Kvinnelig subjekt som ammer.
26. Eventuell vaksinasjon innen de siste 28 dagene.
27. Eventuelle kortikosteroider, antiinflammatoriske legemidler, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Ethvert individ som for tiden mottar eller tidligere har mottatt immunsuppressiv behandling (inkludert systemiske steroider, adrenokortikotrofisk hormon eller inhalerte steroider) i en dose eller varighet assosiert med hypothalamus-hypofyse-binyreaksens undertrykkelse (f.eks. 1 mg/kg/dag prednison, kronisk bruk av høy inhalert bruk styrkekortikosteroider som budesonid 800 μg/dag eller flutikason 750 μg eller tilsvarende).
28. Enhver nylig (<6 uker) eller pågående systemisk behandling med et antibiotikum eller medikament med potensiell antimalariaaktivitet (f. klorokin, piperakinfosfat, benzodiazepin, flunarizin, fluoksetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, doksycyklin osv.).
29. Inntak av valmuefrø innen 24 timer før screening av blodprøven (personene vil bli informert via telefon om ikke å konsumere valmuefrø i denne tidsperioden).
30. Overdreven inntak av drikkevarer eller mat som inneholder xantinbaser inkludert Red Bull, sjokolade, kaffe etc. (mer enn 400 mg koffein per dag, tilsvarende mer enn 4 kopper kaffe per dag).
31. Uvillighet til å avstå fra inntak av grapefrukt eller Sevilla-appelsiner fra inokulasjonsdagen til slutten av Riamet®-behandlingen.
32. Uvillighet til å avstå fra inntak av mat/drikkeholdig kinin som tonic vann og sitronbitter, fra inokulasjonsdagen til slutten av Riamet®-behandlingen.
33. Bruk av reseptbelagte legemidler eller reseptfrie legemidler eller urtetilskudd (som johannesurt), innen 14 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før malariainokulasjonen. Som et unntak kan ibuprofen (foretrukket) brukes i doser på opptil 1,2 g/dag eller paracetamol i doser på opptil 4 g/dag etter diskusjon med etterforskeren. Begrenset bruk av andre reseptfrie medisiner eller kosttilskudd, som ikke antas å påvirke forsøkspersonens sikkerhet eller de generelle resultatene av studien, kan tillates fra sak til sak etter godkjenning av sponsoren i samråd med etterforskeren. Forsøkspersonene blir bedt om å avstå fra å ta ikke-godkjente samtidige medisiner fra rekruttering til studien er avsluttet.
34. Enhver forsøksperson som, etter etterforskerens vurdering, sannsynligvis vil være ikke-kompatible under studiet, eller som ikke er i stand til å samarbeide på grunn av et språkproblem eller dårlig mental utvikling.
35. Ethvert emne i eksklusjonsperioden for en tidligere studie i henhold til gjeldende regelverk.
36. Ethvert forsøksperson som er hovedetterforsker eller en underetterforsker, forskningsassistent, farmasøyt, studiekoordinator eller andre ansatte hos disse, direkte involvert i gjennomføringen av studien.
37. Ethvert emne uten god perifer venøs tilgang. Biologisk status
38. Positivt resultat på noen av følgende tester: hepatitt B overflateantigen (HBs Ag), anti-hepatitt B kjerneantistoffer (anti-HBc Ab), anti-hepatitt C virus (anti-HCV) antistoffer, anti-humant immunsviktvirus 1 og 2 antistoffer (anti-HIV1 og anti-HIV2 Ab).
39. Positiv urin narkotikatest. Ethvert legemiddel som er oppført i avsnitt 7.2.1 i urinmedisinskjernen med mindre det er en forklaring akseptabel for etterforskeren (f.eks. har forsøkspersonen på forhånd uttalt at de konsumerte et reseptbelagt eller reseptfritt produkt som inneholdt det oppdagede stoffet) og /eller forsøkspersonen har en negativ undersøkelse av urinmedisin ved ny test av patologilaboratoriet. Enhver forsøksperson som tester positivt for acetaminophen (paracetamol) ved screening kan fortsatt være kvalifisert for studiedeltakelse, etter etterforskerens skjønn.
40. Positiv alkoholpustetest.

41. Hjerte/QT risiko:

    • Familiehistorie med plutselig død eller medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller kjent medfødt forlengelse av QTc-intervallet eller enhver klinisk tilstand som er kjent for å forlenge QTc-intervallet.
    • Anamnese med symptomatiske hjertearytmier eller med klinisk relevant bradykardi.
    • Elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi.
    • EKG-avvik i standard 12-avlednings-EKG (ved screening eller ved pre-inokulering på inokulasjonsdagen) som etter utrederens vurdering er klinisk relevant eller vil forstyrre EKG-analysene.

42. Kjent overfølsomhet overfor artesunat eller noen av dets hjelpestoffer, artemeter eller andre artemisininderivater, piperakinfosfat, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.

    -