Sicurezza, tollerabilità e attività antimalarica di singole dosi di OZ439 e PQP

Criterio di inclusione:

1. Soggetti adulti (maschi e femmine) di età compresa tra i 18 e i 55 anni compresi, che non vivono soli (dal giorno dell'inoculazione fino almeno al termine del trattamento Riamet®) e saranno contattabili e disponibili per tutta la durata della sperimentazione e contattabili fino a 2 settimane dopo la visita di fine studio (circa 8,5 settimane).
2. Peso corporeo minimo 50 kg, indice di massa corporea compreso tra 18 e 32 kg/m2 inclusi.
3. Certificato come sano da una valutazione clinica completa (anamnesi dettagliata, esame fisico completo e indagini speciali).

4. Segni vitali dopo 5 minuti di riposo in posizione supina:

   • 90 mmHg ≤ pressione arteriosa sistolica (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ pressione arteriosa diastolica (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ frequenza cardiaca (FC) ≤ ​​100 bpm.
5. Deve avere QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms per soggetti di sesso maschile, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms per soggetti di sesso femminile e intervallo PR ≤210 ms allo screening e alla pre-inoculazione il giorno dell'inoculazione.

6. Le donne eterosessuali in età fertile devono essere chirurgicamente sterili o utilizzare un contraccettivo orale inseribile, iniettabile, transdermico o combinato approvato dal TGA combinato con un contraccettivo di barriera per la durata dello studio e avere risultati negativi su un test di gravidanza sulle urine eseguito prima dell'inoculazione. I soggetti femminili astinenti ed eterosessuali devono accettare di iniziare un doppio metodo se iniziano una relazione sessuale durante lo studio. Un'adeguata contraccezione non si applica ai soggetti in età fertile con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti penieno-vaginali), quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale. I soggetti di sesso femminile con partner dello stesso sesso non devono pianificare la fecondazione in vitro entro il periodo di contraccezione richiesto.

   Le donne in età non fertile che non richiederanno contraccezione durante lo studio sono definite come: post-menopausa (amenorrea spontanea per ≥ 12 mesi o amenorrea spontanea per 6-12 mesi e ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/mL ; entrambi dovrebbero essere associati all'assenza di uso di contraccettivi orali per > 12 mesi).

   I soggetti di sesso maschile che partecipano devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera che includa preservativo più diaframma o preservativo più dispositivo intrauterino o preservativo più contraccettivo ormonale stabile orale/transdermico/iniettabile da parte della partner femminile dal momento del consenso informato fino a 90 giorni dopo il ultima dose di OZ439 e PQP. I soggetti maschi astinenti devono accettare di iniziare un metodo a doppia barriera se iniziano rapporti sessuali durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

   Possono essere inclusi anche soggetti di sesso maschile con partner femminili chirurgicamente sterili o soggetti di sesso maschile sottoposti a sterilizzazione e sottoposti a test per confermare il successo della sterilizzazione.

7. Aver dato il consenso informato scritto prima di intraprendere qualsiasi procedura correlata allo studio.
8. Deve essere disposto e in grado di comunicare e partecipare all'intero studio. -

Criteri di esclusione:

1. Risultati di ematologia, chimica clinica, coagulazione o analisi delle urine allo screening o al momento del ricovero prima dell'inoculazione o della somministrazione di IMP che sono al di fuori degli intervalli di laboratorio clinicamente accettabili approvati dallo Sponsor documentati nel manuale del laboratorio o sono considerati clinicamente rilevanti.
2. Qualsiasi storia di malaria o partecipazione a un precedente studio di provocazione della malaria.
3. Non deve aver viaggiato o vissuto (> 2 settimane) in una regione endemica della malaria negli ultimi 12 mesi o aver pianificato un viaggio in una regione endemica della malaria durante il corso dello studio (per le regioni endemiche vedere https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali non è considerata una regione endemica della malaria.
4. Partecipazione a qualsiasi studio sperimentale sul prodotto nelle 12 settimane precedenti la somministrazione di IMP.
5. Ha evidenza di un aumento del rischio di malattie cardiovascolari (definito come> 10%, rischio a 5 anni per i soggetti di età superiore a 35 anni, come determinato dall'Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/ )). I fattori di rischio includono sesso, età, pressione arteriosa sistolica (mm/Hg), abitudine al fumo, colesterolo totale e HDL (mmol/L) e stato di diabete riportato.
6. Ipotensione posturale sintomatica allo screening su due letture consecutive, indipendentemente dalla diminuzione della pressione sanguigna, o ipotensione posturale asintomatica definita come una diminuzione della pressione arteriosa sistolica ≥20 mmHg entro 2-3 minuti quando si passa dalla posizione supina a quella eretta.
7. Storia di splenectomia.
8. Anamnesi o presenza di allergie alimentari o note a farmaci diagnosticate (da un allergologo/immunologo) o trattate (da un medico) (incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, allergie a uno qualsiasi dei farmaci di soccorso antimalarici da utilizzare nello studio) o anamnesi di anafilassi o altre gravi reazioni allergiche. Nota. Possono essere arruolati nello studio soggetti con allergie stagionali/febbre da fieno, acari della polvere domestica o allergia ad animali non trattati e asintomatici al momento della somministrazione
9. Anamnesi di convulsioni (inclusi episodi indotti da farmaci o vaccini per via endovenosa) Nota. Una storia medica di una singola convulsione febbrile durante l'infanzia non è un criterio di esclusione.
10. Presenza di malattie croniche gravi attuali o sospette come malattie cardiache o autoimmuni (HIV o altre immunodeficienze), diabete insulino-dipendente e non insulino-dipendente (esclusa l'intolleranza al glucosio se è soddisfatto il criterio di esclusione 4), malattia neurologica progressiva, grave malnutrizione , malattia epatica acuta o progressiva, malattia renale acuta o progressiva, porfiria, psoriasi, artrite reumatoide, asma, epilessia o disturbo ossessivo-compulsivo.
11. - Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattato o non trattato, entro 5 anni dallo screening, indipendentemente dal fatto che vi siano prove di recidiva locale o metastasi.
12. Soggetti con storia di schizofrenia, malattia bipolare o altra diagnosi psichiatrica cronica grave (disabilitante) inclusa depressione o che ricevono psicofarmaci o che sono stati ricoverati negli ultimi 5 anni prima dell'arruolamento per malattia psichiatrica, storia di tentativo di suicidio o reclusione per pericolo per sé o per gli altri.
13. Storia di gravi condizioni psichiatriche che possono influenzare la partecipazione allo studio o precludere il rispetto del protocollo, inclusi ma non limitati a psicosi passate o presenti, disturbi che richiedono litio, una storia di suicidio tentato o pianificato, più di un precedente episodio di depressione maggiore, qualsiasi precedente singolo episodio di depressione maggiore che duri o richieda un trattamento per più di 6 mesi, o qualsiasi episodio di depressione maggiore durante i 5 anni precedenti lo screening. Il Beck Depression Inventory (Appendice 4) sarà utilizzato come strumento oggettivo per la valutazione di depressione allo screening. Oltre alle condizioni sopra elencate, i soggetti con un punteggio pari o superiore a 20 nel Beck Depression Inventory e/o una risposta di 1, 2 o 3 per l'item 9 di questo inventario (relativo all'ideazione suicidaria) non potranno partecipare . Questi soggetti saranno indirizzati a un medico generico o medico specialista a seconda dei casi. I soggetti con un punteggio Beck compreso tra 17 e 19 possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore se non hanno una storia delle condizioni psichiatriche menzionate in questo criterio e il loro stato mentale non è considerato un rischio aggiuntivo per la salute del soggetto o all'esecuzione dello studio e dell'interpretazione dei dati raccolti.
14. Anamnesi di cefalea ricorrente (ad es. di tipo tensivo, a grappolo o emicrania) con una frequenza media di ≥2 episodi al mese e/o abbastanza grave da richiedere una terapia medica.
15. Presenza di malattie infettive acute o febbre (ad es. temperatura sublinguale ≥38,5°C) nei 5 giorni precedenti l'inoculazione con i parassiti della malaria.
16. Evidenza di malattia acuta nelle 4 settimane precedenti lo screening che lo sperimentatore ritiene possa compromettere la sicurezza del soggetto.
17. - Malattie intercorrenti significative di qualsiasi tipo, in particolare malattie epatiche, renali, cardiache, polmonari, neurologiche, reumatologiche o autoimmuni in base all'anamnesi, all'esame obiettivo e/o agli esami di laboratorio, inclusa l'analisi delle urine.
18. Il soggetto ha una malattia clinicamente significativa o qualsiasi condizione o malattia che potrebbe influenzare l'assorbimento, la distribuzione o l'escrezione del farmaco (ad es. gastrectomia, diarrea).
19. Donazione di sangue di qualsiasi volume entro 1 mese prima dell'inclusione, o partecipazione a qualsiasi studio di ricerca che comporti prelievo di sangue (più di 450 ml/unità di sangue), o donazione di sangue all'Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) o altra banca del sangue durante il 8 settimane prima della dose del farmaco di trattamento nello studio.
20. Soggetto non disposto a rinviare le donazioni di sangue al Servizio Sangue per almeno 6 mesi.
21. Requisito medico per immunoglobuline endovenose o trasfusioni di sangue.
22. Soggetto che ha mai ricevuto una trasfusione di sangue.
23. Storia o presenza di abuso di alcol (consumo di alcol superiore a 40 g al giorno) o dipendenza da droghe o qualsiasi precedente uso endovenoso di una sostanza illecita.
24. Uso di tabacco superiore a 5 sigarette o equivalente al giorno e incapacità di smettere di fumare per tutta la durata del confinamento dell'unità clinica.
25. Soggetto di sesso femminile che sta allattando.
26. Qualsiasi vaccinazione negli ultimi 28 giorni.
27. Eventuali corticosteroidi, farmaci antinfiammatori, immunomodulatori o anticoagulanti. Qualsiasi soggetto che stia attualmente ricevendo o abbia ricevuto in precedenza una terapia immunosoppressiva (inclusi steroidi sistemici, ormone adrenocorticotropo o steroidi per via inalatoria) a una dose o durata associata alla soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (ad es. 1 mg/kg/die di prednisone, uso cronico di corticosteroidi di potenza come budesonide 800 μg/die o fluticasone 750 μg o equivalente).
28. Qualsiasi terapia sistemica recente (<6 settimane) o in corso con un antibiotico o farmaco con potenziale attività antimalarica (ad es. clorochina, piperachina fosfato, benzodiazepina, flunarizina, fluoxetina, tetraciclina, azitromicina, clindamicina, doxiciclina ecc.).
29. Ingestione di semi di papavero nelle 24 ore precedenti l'esame del sangue di screening (i soggetti saranno avvisati telefonicamente di non consumare semi di papavero in questo periodo di tempo).
30. Consumo eccessivo di bevande o alimenti contenenti basi xantiniche tra cui Red Bull, cioccolato, caffè ecc. (più di 400 mg di caffeina al giorno, equivalenti a più di 4 tazze di caffè al giorno).
31. Riluttanza ad astenersi dal consumo di pompelmi o arance di Siviglia dal giorno dell'inoculazione fino alla fine del trattamento con Riamet®.
32. Riluttanza ad astenersi dal consumo di cibi/bevande contenenti chinino come acqua tonica e lemon bitter, dal giorno dell'inoculazione fino alla fine del trattamento con Riamet®.
33. Uso di farmaci da prescrizione o farmaci senza prescrizione medica o integratori a base di erbe (come l'erba di San Giovanni), entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inoculazione della malaria. In via eccezionale, l'ibuprofene (preferito) può essere utilizzato a dosi fino a 1,2 g/die o il paracetamolo a dosi fino a 4 g/die dopo aver discusso con lo Sperimentatore. L'uso limitato di altri farmaci o integratori alimentari non soggetti a prescrizione, che non si ritiene possano influire sulla sicurezza del soggetto o sui risultati complessivi dello studio, può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello Sponsor in consultazione con lo Sperimentatore. I soggetti sono invitati ad astenersi dall'assumere farmaci concomitanti non approvati dal reclutamento fino alla conclusione dello studio.
34. Qualsiasi soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere conforme durante lo studio, o non è in grado di collaborare a causa di un problema linguistico o di uno scarso sviluppo mentale.
35. Qualsiasi soggetto nel periodo di esclusione di uno studio precedente secondo le normative applicabili.
36. Qualsiasi soggetto che sia il ricercatore principale o qualsiasi sub-investigatore, assistente di ricerca, farmacista, coordinatore dello studio o altro personale dello stesso, direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
37. Qualsiasi soggetto privo di un buon accesso venoso periferico. Stato biologico
38. Risultato positivo su uno qualsiasi dei seguenti test: antigene di superficie dell'epatite B (HBs Ag), anticorpi core anti-epatite B (anti-HBc Ab), anticorpi anti-virus dell'epatite C (anti-HCV), virus anti-immunodeficienza umana 1 e 2 anticorpi (anti-HIV1 e anti-HIV2 Ab).
39. Test antidroga sulle urine positivo. Qualsiasi droga elencata nella Sezione 7.2.1 nella schermata della droga nelle urine a meno che non vi sia una spiegazione accettabile per lo sperimentatore (ad esempio, il soggetto ha dichiarato in anticipo di aver consumato una prescrizione o un prodotto da banco che conteneva la droga rilevata) e /o il soggetto ha uno screening antidroga sulle urine negativo al nuovo test da parte del laboratorio di patologia. Qualsiasi soggetto che risulta positivo al paracetamolo (paracetamolo) allo screening può comunque essere idoneo per la partecipazione allo studio, a discrezione dello sperimentatore.
40. Test dell'alito alcolico positivo.

41. Rischio cardiaco/QT:

    • Storia familiare di morte improvvisa o di prolungamento congenito dell'intervallo QTc o prolungamento congenito noto dell'intervallo QTc o qualsiasi condizione clinica nota per prolungare l'intervallo QTc.
    • Storia di aritmie cardiache sintomatiche o con bradicardia clinicamente rilevante.
    • Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia.
    • Anomalie dell'ECG nell'ECG standard a 12 derivazioni (allo screening o alla pre-inoculazione il giorno dell'inoculazione) che secondo il parere dello sperimentatore è clinicamente rilevante o interferirà con le analisi dell'ECG.

42. Ipersensibilità nota all'artesunato o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti, artemetere o altri derivati ​​dell'artemisinina, piperachina fosfato, proguanile/atovaquone, primachina o 4-aminochinoline.

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