Bezpečnost, snášenlivost a antimalarická aktivita jednotlivých dávek OZ439 a PQP

Kritéria pro zařazení:

1. Dospělí jedinci (muži a ženy) ve věku od 18 do 55 let včetně, kteří nežijí sami (ode dne naočkování alespoň do konce léčby Riamet®) a budou kontaktovatelní a dostupní po dobu trvání studie a kontaktovatelní až 2 týdny po návštěvě na konci studie (přibližně 8,5 týdne).
2. Tělesná hmotnost minimálně 50 kg, index tělesné hmotnosti mezi 18 a 32 kg/m2 včetně.
3. Certifikováno jako zdravé na základě komplexního klinického hodnocení (podrobná anamnéza, kompletní fyzikální vyšetření a speciální vyšetření).

4. Vitální funkce po 5 minutách odpočinku v poloze na zádech:

   • 90 mmHg ≤ systolický krevní tlak (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ diastolický krevní tlak (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 tepů za minutu ≤ srdeční frekvence (HR) ≤ 100 tepů za minutu.
5. Musí mít QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms pro muže, QTcF ≤ 470 ms, QTcB ≤ 470 ms pro ženské subjekty a PR interval ≤ 210 ms při screeningu a před inokulací v den očkování.

6. Heterosexuální ženy ve fertilním věku by měly být chirurgicky sterilní nebo by měly používat zaváděcí, injekční, transdermální nebo kombinovanou perorální antikoncepci schválenou TGA v kombinaci s bariérovou antikoncepcí po dobu trvání studie a měly by mít negativní výsledky těhotenského testu z moči provedeného před inokulací. Abstinující, heterosexuální ženy musí souhlasit se zahájením dvojité metody, pokud během studie zahájí sexuální vztah. Adekvátní antikoncepce se nevztahuje na osoby ve fertilním věku s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku), pokud je to jejich preferovaný a obvyklý životní styl. Ženy s partnery stejného pohlaví nesmějí plánovat oplodnění in vitro během požadované doby antikoncepce.

   Ženy ve fertilním věku, které nebudou během studie potřebovat antikoncepci, jsou definovány jako: postmenopauzální (spontánní amenorea po dobu ≥ 12 měsíců nebo spontánní amenorea po dobu 6-12 měsíců a folikuly stimulující hormon (FSH) ≥ 40 IU/ml buď by mělo být současně s absencí užívání perorální antikoncepce po dobu > 12 měsíců).

   Zúčastnění muži musí souhlasit s používáním dvoubariérové ​​metody antikoncepce zahrnující kondom plus bránici nebo kondom plus nitroděložní tělísko nebo kondom plus stabilní perorální/transdermální/injekční hormonální antikoncepci partnerkou od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po poslední dávka OZ439 a PQP. Abstinující muži musí souhlasit se zahájením metody dvojité bariéry, pokud začnou sexuální vztahy během studie a až 90 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   Mohou být také zahrnuti muži s partnerkami, které jsou chirurgicky sterilní, nebo muži, kteří podstoupili sterilizaci a byli testováni k potvrzení úspěchu sterilizace.

7. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií.
8. Musí být ochoten a schopen komunikovat a podílet se na celé studii. -

Kritéria vyloučení:

1. Výsledky hematologie, klinické chemie, koagulace nebo analýzy moči při screeningu nebo při přijetí před inokulací nebo podáním IMP, které jsou mimo sponzorem schválené klinicky přijatelné laboratorní rozsahy dokumentované v laboratorní příručce nebo jsou považovány za klinicky relevantní.
2. Jakákoli anamnéza malárie nebo účast v předchozí studii provokace malárie.
3. Nesmí cestovat nebo žít (> 2 týdny) v oblasti endemické malárie během posledních 12 měsíců nebo plánovat cestu do oblasti endemické malárie v průběhu studie (endemické oblasti viz https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali není považováno za endemickou oblast malárie.
4. Účast na jakékoli studii hodnoceného produktu během 12 týdnů před podáním IMP.
5. Má důkazy o zvýšeném riziku kardiovaskulárních onemocnění (definované jako >10%, 5leté riziko pro osoby starší 35 let, jak je stanoveno australským kalkulátorem absolutního rizika kardiovaskulárního onemocnění (http://www.cvdcheck.org.au/ )). Mezi rizikové faktory patří pohlaví, věk, systolický krevní tlak (mm/Hg), kouření, celkový a HDL cholesterol (mmol/l) a hlášený stav diabetu.
6. Symptomatická posturální hypotenze při screeningu ve dvou po sobě jdoucích měřeních, bez ohledu na pokles krevního tlaku, nebo asymptomatická posturální hypotenze definovaná jako pokles systolického krevního tlaku ≥20 mmHg během 2-3 minut při změně z polohy vleže do stoje.
7. Historie splenektomie.
8. Anamnéza nebo přítomnost diagnostikovaných (alergologem/imunologem) nebo léčených (lékařem) potravinových nebo známých alergií na léky (včetně, ale bez omezení na alergii na kterýkoli z antimalarických záchranných léků používaných ve studii), nebo anamnéza anafylaxe nebo jiné závažné alergické reakce. Poznámka. Do studie mohou být zařazeni jedinci se sezónními alergiemi/sennou rýmou, roztoči v domácím prachu nebo alergií na zvířata, která nejsou v době dávkování léčena a jsou asymptomatičtí
9. Anamnéza křečí (včetně epizod nitrožilních léků nebo vakcín) Poznámka. Anamnéza jedné febrilní křeče v dětství není vylučujícím kritériem.
10. Přítomnost současných nebo suspektních závažných chronických onemocnění, jako je srdeční nebo autoimunitní onemocnění (HIV nebo jiné imunodeficience), diabetes závislý na inzulínu a diabetes nezávislý na inzulínu (s výjimkou intolerance glukózy, pokud je splněno vylučovací kritérium 4), progresivní neurologické onemocnění, těžká podvýživa akutní nebo progresivní onemocnění jater, akutní nebo progresivní onemocnění ledvin, porfyrie, psoriáza, revmatoidní artritida, astma, epilepsie nebo obsedantně-kompulzivní porucha.
11. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (kromě lokalizovaného bazocelulárního karcinomu kůže nebo in situ karcinomu děložního čípku), léčeného nebo neléčeného, ​​do 5 let od screeningu, bez ohledu na to, zda existují známky lokální recidivy nebo metastáz.
12. Jedinci s anamnézou schizofrenie, bipolární nemoci nebo jiné závažné (invalidující) chronické psychiatrické diagnózy včetně deprese nebo užívajících psychiatrické léky nebo kteří byli hospitalizováni během posledních 5 let před zařazením do studie pro psychiatrické onemocnění, anamnézou pokusu o sebevraždu nebo uvěznění za nebezpečí pro sebe nebo pro ostatní.
13. Závažné psychiatrické onemocnění v anamnéze, které může ovlivnit účast ve studii nebo bránit dodržování protokolu, včetně, ale bez omezení na minulé nebo současné psychózy, poruchy vyžadující lithium, anamnéza pokusu nebo plánované sebevraždy, více než jedna předchozí epizoda velké deprese, jakákoli předchozí jednotlivá epizoda velké deprese trvající nebo vyžadující léčbu déle než 6 měsíců nebo jakákoli epizoda velké deprese během 5 let před screeningem. Beckův inventář deprese (příloha 4) bude použit jako objektivní nástroj pro hodnocení deprese při screeningu. Kromě výše uvedených podmínek nebudou způsobilé k účasti subjekty se skóre 20 nebo více v Beckově inventáři deprese a/nebo odpovědí 1, 2 nebo 3 pro položku 9 tohoto seznamu (související se sebevražednými myšlenkami). . Tyto subjekty budou podle potřeby doporučeny praktickému lékaři nebo odbornému lékaři. Subjekty s Beck skóre 17 až 19 mohou být zapsány podle uvážení zkoušejícího, pokud nemají v anamnéze psychiatrické stavy uvedené v tomto kritériu a jejich duševní stav není považován za představující další riziko pro zdraví subjektu. nebo k provedení studie a interpretaci shromážděných údajů.
14. Anamnéza opakujících se bolestí hlavy (např. tenzní typ, klastr nebo migréna) s frekvencí v průměru ≥ 2 epizody za měsíc a/nebo natolik závažné, že vyžadují lékařskou léčbu.
15. Přítomnost akutního infekčního onemocnění nebo horečky (např. sublingvální teplota ≥38,5 °C) během 5 dnů před inokulací parazity malárie.
16. Důkazy o akutním onemocnění během 4 týdnů před screeningem, které podle zkoušejícího mohou ohrozit bezpečnost subjektu.
17. Významné interkurentní onemocnění jakéhokoli typu, zejména jaterní, ledvinové, srdeční, plicní, neurologické, revmatologické nebo autoimunitní onemocnění podle anamnézy, fyzikálního vyšetření a/nebo laboratorních studií včetně analýzy moči.
18. Subjekt má klinicky významné onemocnění nebo jakýkoli stav nebo onemocnění, které by mohly ovlivnit absorpci, distribuci nebo vylučování léčiva (např. gastrektomie, průjem).
19. Darování krve jakéhokoli objemu během 1 měsíce před zařazením nebo účast na jakékoli výzkumné studii zahrnující odběr krve (více než 450 ml/jednotka krve) nebo darování krve Australskému Červenému kříži (Blood Service) nebo jiné krevní bance během 8 týdnů před léčebnou dávkou léčiva ve studii.
20. Subjekt, který není ochoten odložit darování krve Krevní službě alespoň o 6 měsíců.
21. Lékařský požadavek na intravenózní imunoglobulin nebo krevní transfuze.
22. Subjekt, který někdy dostal krevní transfuzi.
23. Anamnéza nebo přítomnost zneužívání alkoholu (konzumace alkoholu více než 40 g denně) nebo návyk na drogy nebo jakékoli předchozí nitrožilní užívání nezákonné látky.
24. Užívání tabáku více než 5 cigaret nebo ekvivalent za den a neschopnost přestat kouřit po dobu uzavření klinické jednotky.
25. Žena, která kojí.
26. Jakékoli očkování během posledních 28 dnů.
27. Jakékoli kortikosteroidy, protizánětlivé léky, imunomodulátory nebo antikoagulancia. Jakýkoli subjekt, který v současné době dostává nebo dříve dostával imunosupresivní terapii (včetně systémových steroidů, adrenokortikotropního hormonu nebo inhalačních steroidů) v dávce nebo době trvání spojené se supresí osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (např. kortikosteroidy, jako je budesonid 800 μg/den nebo flutikason 750 μg nebo ekvivalent).
28. Jakákoli nedávná (< 6 týdnů) nebo současná systémová léčba antibiotiky nebo léky s potenciální antimalarickou aktivitou (např. chlorochin, piperachin fosfát, benzodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azithromycin, klindamycin, doxycyklin atd.).
29. Požití jakéhokoli máku během 24 hodin před screeningovým krevním testem (subjekty budou telefonicky upozorněny, aby v tomto období žádný mák nekonzumovaly).
30. Nadměrná konzumace nápojů nebo potravin obsahujících xantinové báze včetně Red Bull, čokolády, kávy atd. (více než 400 mg kofeinu denně, což odpovídá více než 4 šálkům kávy denně).
31. Neochota zdržet se konzumace grapefruitu nebo sevillských pomerančů ode dne očkování do konce léčby Riamet®.
32. Neochota zdržet se konzumace potravin/nápojů obsahujících chinin, jako je tonická voda a citronová hořká, ode dne očkování až do konce léčby Riamet®.
33. Užívání léků na předpis nebo léků bez předpisu nebo bylinných doplňků (jako je třezalka tečkovaná) během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před očkováním proti malárii. Výjimečně lze použít ibuprofen (výhodně) v dávkách až 1,2 g/den nebo paracetamol v dávkách až 4 g/den po projednání se zkoušejícím. Omezené používání jiných volně prodejných léků nebo doplňků stravy, u kterých se nepředpokládá, že by ovlivnily bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie, může být povoleno případ od případu po schválení sponzorem po konzultaci se zkoušejícím. Subjekty jsou žádány, aby se zdržely užívání neschválených souběžných léků od náboru až do ukončení studie.
34. Jakýkoli subjekt, který podle úsudku zkoušejícího pravděpodobně nebude během studie vyhovovat nebo nebude schopen spolupracovat kvůli jazykovému problému nebo špatnému duševnímu vývoji.
35. Jakýkoli předmět ve vylučovacím období předchozího studia podle platných předpisů.
36. Jakýkoli subjekt, který je hlavním zkoušejícím nebo kterýkoli dílčí zkoušející, výzkumný asistent, farmaceut, koordinátor studie nebo jiný jejich personál, přímo zapojený do provádění studie.
37. Jakýkoli subjekt bez dobrého periferního žilního přístupu. Biologický stav
38. Pozitivní výsledek kteréhokoli z následujících testů: povrchový antigen hepatitidy B (HBs Ag), jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc Ab), protilátky proti viru hepatitidy C (anti-HCV), virus proti lidské imunodeficienci 1 a 2 protilátky (anti-HIV1 a anti-HIV2 Ab).
39. Pozitivní močový test na drogy. Jakýkoli lék uvedený v části 7.2.1 ve screeningu léků v moči, pokud neexistuje vysvětlení přijatelné pro zkoušejícího (např. subjekt předem uvedl, že konzumoval lék na předpis nebo volně prodejný přípravek, který obsahoval detekovaný lék) a /nebo subjekt má negativní test na drogy v moči při opakovaném testu patologickou laboratoří. Jakýkoli subjekt, který byl při screeningu pozitivní na acetaminofen (paracetamol), může být stále způsobilý k účasti ve studii, podle uvážení zkoušejícího.
40. Dechová zkouška na alkohol pozitivní.

41. Srdeční/QT riziko:

    • Rodinná anamnéza náhlého úmrtí nebo vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo známého vrozeného prodloužení QTc intervalu nebo jakéhokoli klinického stavu, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval.
    • Anamnéza symptomatických srdečních arytmií nebo s klinicky významnou bradykardií.
    • Poruchy elektrolytů, zejména hypokalémie, hypokalcémie nebo hypomagnezémie.
    • Abnormality EKG na standardním 12svodovém EKG (při screeningu nebo před inokulací v den očkování), které jsou podle názoru zkoušejícího klinicky relevantní nebo budou interferovat s analýzami EKG.

42. Známá přecitlivělost na artesunát nebo kteroukoli z jeho pomocných látek, artemether nebo jiné deriváty artemisininu, piperachin fosfát, proguanil/atovachon, primachin nebo 4-aminochinoliny.

    -