Innocuité, tolérabilité et activité antipaludique des doses uniques d'OZ439 et de PQP

Critère d'intégration:

1. Sujets adultes (hommes et femmes) âgés de 18 à 55 ans inclus, qui ne vivent pas seuls (du jour de l'inoculation jusqu'au moins à la fin du traitement Riamet®) et qui seront joignables et disponibles pendant toute la durée de l'essai et joignables jusqu'à 2 semaines après la visite de fin d'étude (environ 8,5 semaines).
2. Poids corporel minimum 50 kg, indice de masse corporelle compris entre 18 et 32 ​​kg/m2 inclus.
3. Certifié en bonne santé par une évaluation clinique complète (antécédents médicaux détaillés, examen physique complet et investigations spéciales).

4. Signes vitaux après 5 minutes de repos en décubitus dorsal :

   • 90 mmHg ≤ pression artérielle systolique (PAS) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ pression artérielle diastolique (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 40 bpm ≤ fréquence cardiaque (FC) ≤ ​​100 bpm.
5. Doit avoir QTcF ≤ 450 ms, QTcB ≤ 450 ms pour les sujets masculins, QTcF ≤ 470 ms, QTcB ≤ 470 ms pour les sujets féminins et intervalle PR ≤ 210 ms au dépistage et à la pré-inoculation le jour de l'inoculation.

6. Les femmes hétérosexuelles en âge de procréer doivent être chirurgicalement stériles ou utiliser un contraceptif oral insérable, injectable, transdermique ou combiné approuvé par le TGA combiné avec un contraceptif barrière pendant la durée de l'étude, et avoir des résultats négatifs sur un test de grossesse urinaire effectué avant l'inoculation. Les sujets féminins abstinents et hétérosexuels doivent accepter de commencer une double méthode s'ils commencent une relation sexuelle pendant l'étude. La contraception adéquate ne s'applique pas aux sujets en âge de procréer avec des partenaires de même sexe (abstinence de rapports péno-vaginaux), lorsque c'est leur mode de vie préféré et habituel. Les sujets féminins ayant des partenaires de même sexe ne doivent pas prévoir de fécondation in vitro pendant la période de contraception requise.

   Les femmes en âge de procréer qui n'auront pas besoin de contraception pendant l'étude sont définies comme : post-ménopausées (aménorrhée spontanée pendant ≥ 12 mois, ou aménorrhée spontanée pendant 6 à 12 mois et hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/mL ; l'un ou l'autre doit être associé à l'absence d'utilisation de contraceptifs oraux pendant > 12 mois).

   Les sujets masculins participants doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière comprenant un préservatif plus un diaphragme ou un préservatif plus un dispositif intra-utérin ou un préservatif plus un contraceptif hormonal oral/transdermique/injectable stable par la partenaire féminine à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose d'OZ439 et de PQP. Les sujets masculins abstinents doivent accepter de commencer une méthode à double barrière s'ils commencent des relations sexuelles pendant l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   Les sujets masculins avec des partenaires féminines chirurgicalement stériles, ou les sujets masculins qui ont subi une stérilisation et ont subi des tests pour confirmer le succès de la stérilisation peuvent également être inclus.

7. Avoir donné son consentement éclairé écrit avant d'entreprendre toute procédure liée à l'étude.
8. Doit être disposé et capable de communiquer et de participer à l'ensemble de l'étude. -

Critère d'exclusion:

1. Résultats d'hématologie, de chimie clinique, de coagulation ou d'analyse d'urine lors du dépistage ou à l'admission avant l'inoculation ou l'administration de l'IMP qui sont en dehors des plages de laboratoire cliniquement acceptables approuvées par le promoteur et documentées dans le manuel de laboratoire ou qui sont considérées comme cliniquement pertinentes.
2. Tout antécédent de paludisme ou participation à une précédente étude de provocation du paludisme.
3. Ne pas avoir voyagé ou vécu (> 2 semaines) dans une région d'endémie palustre au cours des 12 derniers mois ou avoir prévu de voyager dans une région d'endémie palustre au cours de l'étude (pour les régions endémiques, voir https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali n'est pas considérée comme une région où le paludisme est endémique.
4. Participation à toute étude de produit expérimental dans les 12 semaines précédant l'administration de l'IMP.
5. A des preuves d'un risque accru de maladie cardiovasculaire (défini comme> 10%, risque sur 5 ans pour les personnes de plus de 35 ans, tel que déterminé par le calculateur australien du risque absolu de maladie cardiovasculaire (http://www.cvdcheck.org.au/ )). Les facteurs de risque comprennent le sexe, l'âge, la pression artérielle systolique (mm/Hg), le tabagisme, le cholestérol total et HDL (mmol/L) et le statut diabétique déclaré.
6. Hypotension posturale symptomatique lors du dépistage sur deux lectures consécutives, quelle que soit la diminution de la pression artérielle, ou hypotension posturale asymptomatique définie comme une diminution de la pression artérielle systolique ≥ 20 mmHg en 2-3 minutes lors du passage de la position couchée à la position debout.
7. Antécédents de splénectomie.
8. Antécédents ou présence d'allergies alimentaires ou médicamenteuses diagnostiquées (par un allergologue/immunologue) ou traitées (par un médecin) (y compris, mais sans s'y limiter, l'allergie à l'un des médicaments de secours antipaludéens à utiliser dans l'étude), ou antécédents d'anaphylaxie ou d'autres réactions allergiques graves. Note. Les sujets souffrant d'allergies saisonnières/rhume des foins, d'acariens ou d'allergies aux animaux non traités et asymptomatiques au moment de l'administration peuvent être inclus dans l'étude
9. Antécédents de convulsions (y compris les épisodes intraveineux médicamenteux ou induits par un vaccin) Remarque. Un antécédent médical d'une seule convulsion fébrile pendant l'enfance n'est pas un critère d'exclusion.
10. Présence de maladies chroniques graves actuelles ou suspectées telles que maladie cardiaque ou auto-immune (VIH ou autres déficits immunitaires), diabète insulino-dépendant et non insulino-dépendant (à l'exclusion de l'intolérance au glucose si le critère d'exclusion 4 est rempli), maladie neurologique évolutive, malnutrition sévère , maladie hépatique aiguë ou progressive, maladie rénale aiguë ou progressive, porphyrie, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, asthme, épilepsie ou trouble obsessionnel-compulsif.
11. Antécédents de malignité de tout système d'organe (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traité ou non traité, dans les 5 ans suivant le dépistage, qu'il existe ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
12. Sujets ayant des antécédents de schizophrénie, de maladie bipolaire ou d'un autre diagnostic psychiatrique chronique grave (invalidant), y compris la dépression ou recevant des médicaments psychiatriques ou qui ont été hospitalisés au cours des 5 dernières années avant l'inscription pour une maladie psychiatrique, des antécédents de tentative de suicide ou de confinement pour danger pour soi ou pour autrui.
13. Antécédents de troubles psychiatriques graves pouvant affecter la participation à l'étude ou empêcher le respect du protocole, y compris, mais sans s'y limiter, les psychoses passées ou présentes, les troubles nécessitant du lithium, des antécédents de tentative de suicide ou de suicide planifié, plus d'un épisode antérieur de dépression majeure, tout épisode unique antérieur de dépression majeure ayant duré ou nécessitant un traitement pendant plus de 6 mois, ou tout épisode de dépression majeure au cours des 5 années précédant le dépistage. L'inventaire de dépression de Beck (annexe 4) sera utilisé comme un outil objectif pour l'évaluation de dépression lors du dépistage. En plus des conditions énumérées ci-dessus, les sujets ayant un score de 20 ou plus sur l'inventaire de dépression de Beck et/ou une réponse de 1, 2 ou 3 pour l'item 9 de cet inventaire (lié aux idées suicidaires) ne seront pas éligibles pour participer . Ces sujets seront orientés vers un médecin généraliste ou un médecin spécialiste selon le cas. Les sujets avec un score de Beck de 17 à 19 peuvent être inscrits à la discrétion de l'investigateur s'ils n'ont pas d'antécédents des troubles psychiatriques mentionnés dans ce critère et que leur état mental n'est pas considéré comme présentant un risque supplémentaire pour la santé du sujet ou à la réalisation de l'étude et à l'interprétation des données recueillies.
14. Antécédents de maux de tête récurrents (par ex. de type tensionnel, cluster ou migraine) avec une fréquence ≥ 2 épisodes par mois en moyenne et/ou suffisamment sévère pour nécessiter un traitement médical.
15. Présence d'une maladie infectieuse aiguë ou de fièvre (par ex. température sublinguale ≥38,5°C) dans les 5 jours précédant l'inoculation des parasites du paludisme.
16. Preuve d'une maladie aiguë dans les 4 semaines précédant le dépistage que l'enquêteur juge susceptible de compromettre la sécurité du sujet.
17. Maladie intercurrente importante de tout type, en particulier maladie hépatique, rénale, cardiaque, pulmonaire, neurologique, rhumatologique ou auto-immune par anamnèse, examen physique et/ou études de laboratoire, y compris analyse d'urine.
18. Le sujet a une maladie cliniquement significative ou toute condition ou maladie qui pourrait affecter l'absorption, la distribution ou l'excrétion du médicament (par ex. gastrectomie, diarrhée).
19. Don de sang de n'importe quel volume dans le mois précédant l'inclusion, ou participation à une étude de recherche impliquant un prélèvement sanguin (plus de 450 mL/unité de sang), ou don de sang à l'Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) ou à une autre banque de sang pendant le 8 semaines avant la dose de médicament de traitement dans l'étude.
20. Sujet ne souhaitant pas différer les dons de sang au service du sang pendant au moins 6 mois.
21. Besoin médical d'immunoglobulines intraveineuses ou de transfusions sanguines.
22. Sujet ayant déjà reçu une transfusion sanguine.
23. Antécédents ou présence d'abus d'alcool (consommation d'alcool supérieure à 40 g par jour) ou d'accoutumance à la drogue, ou tout usage intraveineux antérieur d'une substance illicite.
24. Tabagisme de plus de 5 cigarettes ou équivalent par jour, et incapacité d'arrêter de fumer pendant la durée du confinement en unité clinique.
25. Sujet féminin qui allaite.
26. Toute vaccination au cours des 28 derniers jours.
27. Tous les corticostéroïdes, anti-inflammatoires, immunomodulateurs ou anticoagulants. Tout sujet recevant actuellement ou ayant reçu précédemment un traitement immunosuppresseur (y compris des stéroïdes systémiques, une hormone corticotrope ou des stéroïdes inhalés) à une dose ou pendant une durée associée à la suppression de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (par exemple, 1 mg/kg/jour de prednisone, utilisation chronique de corticostéroïdes puissants tels que budésonide 800 μg/jour ou fluticasone 750 μg, ou équivalent).
28. Tout traitement systémique récent (<6 semaines) ou en cours avec un antibiotique ou un médicament ayant une activité antipaludique potentielle (par ex. chloroquine, phosphate de pipéraquine, benzodiazépine, flunarizine, fluoxétine, tétracycline, azithromycine, clindamycine, doxycycline, etc.).
29. Ingestion de graines de pavot dans les 24 heures précédant le test sanguin de dépistage (les sujets seront avisés par téléphone de ne pas consommer de graines de pavot pendant cette période).
30. Consommation excessive de boissons ou d'aliments contenant des bases xanthiques dont Red Bull, chocolat, café etc. (plus de 400 mg de caféine par jour, équivalent à plus de 4 tasses de café par jour).
31. Refus de s'abstenir de consommer des pamplemousses ou des oranges de Séville du jour de l'inoculation jusqu'à la fin du traitement Riamet®.
32. Refus de s'abstenir de consommer des aliments/boissons contenant de la quinine tels que l'eau tonique et l'amertume au citron, du jour de l'inoculation jusqu'à la fin du traitement Riamet®.
33. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou de médicaments en vente libre ou de suppléments à base de plantes (comme le millepertuis), dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant l'inoculation du paludisme. Exceptionnellement, l'ibuprofène (de préférence) peut être utilisé à des doses allant jusqu'à 1,2 g/jour ou le paracétamol à des doses allant jusqu'à 4 g/jour après discussion avec l'investigateur. L'utilisation limitée d'autres médicaments sans ordonnance ou compléments alimentaires, qui ne sont pas censés affecter la sécurité des sujets ou les résultats globaux de l'étude, peut être autorisée au cas par cas après approbation par le commanditaire en consultation avec l'investigateur. Les sujets sont priés de s'abstenir de prendre des médicaments concomitants non approuvés depuis le recrutement jusqu'à la fin de l'étude.
34. Tout sujet qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'être non conforme pendant l'étude, ou incapable de coopérer en raison d'un problème de langage ou d'un développement mental médiocre.
35. Tout sujet en période d'exclusion d'une étude précédente conformément à la réglementation applicable.
36. Tout sujet qui est le chercheur principal ou tout sous-chercheur, assistant de recherche, pharmacien, coordinateur de l'étude ou autre membre de son personnel, directement impliqué dans la conduite de l'étude.
37. Tout sujet sans bon accès veineux périphérique. Statut biologique
38. Résultat positif à l'un des tests suivants : antigène de surface de l'hépatite B (Ag HBs), anticorps anti-nucléocapside de l'hépatite B (Ac anti-HBc), anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), anti-virus de l'immunodéficience humaine 1 et 2 anticorps (Ac anti-VIH1 et anti-VIH2).
39. Test de dépistage urinaire positif. Toute drogue répertoriée à la section 7.2.1 dans le dépistage des drogues dans l'urine, à moins qu'il n'y ait une explication acceptable pour l'investigateur (par exemple, le sujet a déclaré à l'avance qu'il a consommé une ordonnance ou un produit en vente libre contenant la drogue détectée) et /ou le sujet a un dépistage de drogue dans l'urine négatif lors d'un nouveau test par le laboratoire de pathologie. Tout sujet testé positif pour l'acétaminophène (paracétamol) lors de la sélection peut toujours être éligible pour participer à l'étude, à la discrétion de l'investigateur.
40. Test d'alcoolémie positif.

41. Risque cardiaque/QT :

    • Antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc ou d'allongement congénital connu de l'intervalle QTc ou de toute affection clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
    • Antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques ou de bradycardie cliniquement pertinente.
    • Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.
    • Anomalies ECG dans l'ECG standard à 12 dérivations (au dépistage ou à la pré-inoculation le jour de l'inoculation) qui, de l'avis de l'investigateur, sont cliniquement pertinentes ou interféreront avec les analyses ECG.

42. Hypersensibilité connue à l'artésunate ou à l'un de ses excipients, à l'artéméther ou à d'autres dérivés de l'artémisinine, au phosphate de pipéraquine, au proguanil/atovaquone, à la primaquine ou aux 4-aminoquinolines.

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