Säkerhet, tolerabilitet och antimalariaaktivitet för enstaka doser av OZ439 och PQP

Inklusionskriterier:

1. Vuxna (manliga och kvinnliga) försökspersoner mellan 18 och 55 år inklusive, som inte bor ensamma (från inokuleringsdagen till åtminstone slutet av Riamet®-behandlingen) och som kommer att vara kontaktbara och tillgängliga under hela försöket och kontaktbara upp till 2 veckor efter studiens slutbesök (cirka 8,5 veckor).
2. Kroppsvikt minst 50 kg, kroppsmassaindex mellan 18 och 32 kg/m2, inklusive.
3. Intygad som frisk genom en omfattande klinisk bedömning (detaljerad sjukdomshistoria, fullständig fysisk undersökning och särskilda undersökningar).

4. Vitala tecken efter 5 minuters vila i ryggläge:

   • 90 mmHg ≤ systoliskt blodtryck (SBP) ≤ 140 mmHg,
   • 40 mmHg ≤ diastoliskt blodtryck (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 40 slag/min ≤ hjärtfrekvens (HR) ≤ 100 slag/min.
5. Måste ha QTcF ≤450 ms, QTcB ≤450 ms för manliga försökspersoner, QTcF ≤470 ms, QTcB ≤470 ms för kvinnliga försökspersoner och PR-intervall ≤210 ms vid screening och vid pre-ympning på inokuleringsdagen.

6. Heterosexuella kvinnor i fertil ålder bör vara kirurgiskt sterila eller använda ett insättbart, injicerbart, transdermalt eller kombinerat oralt preventivmedel som godkänts av TGA kombinerat med ett barriärpreventivmedel under studiens varaktighet, och ha negativa resultat på ett uringraviditetstest som gjorts före inokulering. Abstinenta, heterosexuella kvinnliga försökspersoner måste gå med på att starta en dubbelmetod om de inleder ett sexuellt förhållande under studien. Adekvat preventivmedel gäller inte för barn i fertil ålder med partner av samma kön (avhållsamhet från penis-vaginalt samlag), när detta är deras föredragna och vanliga livsstil. Kvinnliga försökspersoner med partner av samma kön får inte planera provrörsbefruktning inom den nödvändiga preventivmetoden.

   Kvinnor i icke fertil ålder som inte kommer att behöva preventivmedel under studien definieras som: postmenopausala (spontan amenorré i ≥ 12 månader, eller spontan amenorré i 6-12 månader och follikelstimulerande hormon (FSH) ≥ 40 IE/ml antingen bör vara tillsammans med frånvaro av orala preventivmedel i > 12 månader).

   Manliga försökspersoner som deltar måste gå med på att använda en dubbelbarriär preventivmetod inklusive kondom plus diafragma eller kondom plus intrauterin enhet eller kondom plus stabila orala/transdermala/injicerbara hormonella preventivmedel av den kvinnliga partnern från tidpunkten för informerat samtycke till 90 dagar efter sista dosen av OZ439 och PQP. Abstinenta manliga försökspersoner måste gå med på att starta en dubbelbarriärmetod om de inleder sexuella relationer under studien och upp till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

   Manliga försökspersoner med kvinnliga partner som är kirurgiskt sterila, eller manliga försökspersoner som har genomgått sterilisering och har genomgått tester för att bekräfta framgången med steriliseringen kan också inkluderas.

7. Efter att ha gett skriftligt informerat samtycke innan någon studierelaterad procedur genomförs.
8. Måste vara villig och kunna kommunicera och delta i hela studien. -

Exklusions kriterier:

1. Hematologiska, kliniska kemi-, koagulations- eller urinanalysresultat vid screening eller intagning före inokulering eller IMP-administrering som ligger utanför sponsorgodkända kliniskt acceptabla laboratorieintervall som dokumenteras i laboratoriemanualen eller anses vara kliniskt relevanta.
2. Någon historia av malaria eller deltagande i en tidigare malariautmaningsstudie.
3. Får inte ha rest till eller bott (>2 veckor) i en malaria-endemisk region under de senaste 12 månaderna eller planerad resa till en malaria-endemisk region under studiens gång (för endemiska regioner se https://map.ox .ac.uk/country-profiles/#!/). Bali anses inte vara en malaria-endemisk region.
4. Deltagande i någon produktstudie under de 12 veckorna före administrering av IMP.
5. Har bevis på ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar (definierad som >10 %, 5-årsrisk för personer över 35 år, som fastställts av Australian Absolute Cardiovascular Disease Risk Calculator (http://www.cvdcheck.org.au/) )). Riskfaktorer inkluderar kön, ålder, systoliskt blodtryck (mm/Hg), rökstatus, total- och HDL-kolesterol (mmol/L) och rapporterad diabetesstatus.
6. Symtomatisk postural hypotension vid screening vid två på varandra följande avläsningar, oavsett blodtryckssänkningen, eller asymtomatisk postural hypotension definierad som en minskning av systoliskt blodtryck ≥20 mmHg inom 2-3 minuter vid byte från liggande till stående position.
7. Historia om splenektomi.
8. Historik eller närvaro av diagnostiserade (av en allergiker/immunolog) eller behandlade (av en läkare) mat eller kända läkemedelsallergier (inklusive men inte begränsat till allergi mot någon av de antimalariamediciner som ska användas i studien), eller anamnes på anafylaxi eller andra allvarliga allergiska reaktioner. Notera. Försökspersoner med säsongsbetonad allergi/hösnuva, husdammskvalster eller allergi mot djur som är obehandlade och asymtomatiska vid tidpunkten för dosering kan inkluderas i studien
9. Anamnes med kramper (inklusive intravenösa läkemedels- eller vaccininducerade episoder) Obs. En anamnes på en enda feberkramper under barndomen är inte ett uteslutningskriterium.
10. Förekomst av aktuella eller misstänkta allvarliga kroniska sjukdomar såsom hjärt- eller autoimmunsjukdom (hiv eller annan immunbrist), insulinberoende och icke-insulinberoende diabetes (exklusive glukosintolerans om uteslutningskriterium 4 är uppfyllt), progressiv neurologisk sjukdom, allvarlig undernäring akut eller progressiv leversjukdom, akut eller progressiv njursjukdom, porfyri, psoriasis, reumatoid artrit, astma, epilepsi eller tvångssyndrom.
11. Historik av malignitet i något organsystem (annat än lokaliserat basalcellscancer i huden eller in situ livmoderhalscancer), behandlad eller obehandlad, inom 5 år efter screening, oavsett om det finns tecken på lokalt återfall eller metastaser.
12. Försökspersoner med anamnes på schizofreni, bipolär sjukdom eller annan allvarlig (handikappande) kronisk psykiatrisk diagnos, inklusive depression eller som fått psykiatriska droger eller som har varit inlagda på sjukhus under de senaste 5 åren före inskrivningen för psykiatrisk sjukdom, självmordsförsök eller instängd historia för fara för sig själv eller andra.
13. Historik med allvarligt psykiatriskt tillstånd som kan påverka deltagandet i studien eller förhindra efterlevnad av protokollet, inklusive men inte begränsat till tidigare eller nuvarande psykoser, störningar som kräver litium, en historia av försök eller planerat självmord, mer än en tidigare episod av egentlig depression, varje tidigare enstaka episod av allvarlig depression som varar eller kräver behandling i mer än 6 månader, eller någon episod av allvarlig depression under de 5 åren före screening. Beck Depression Inventory (bilaga 4) kommer att användas som ett objektivt verktyg för bedömning av depression vid screening. Utöver de villkor som anges ovan kommer försökspersoner med en poäng på 20 eller mer på Beck Depression Inventory och/eller ett svar på 1, 2 eller 3 för punkt 9 i denna inventering (relaterat till självmordstankar) inte vara berättigade till deltagande . Dessa ämnen kommer att remitteras till en allmänläkare eller medicinsk specialist vid behov. Försökspersoner med ett Beck-poäng på 17 till 19 kan registreras efter utredarens gottfinnande om de inte har en historia av de psykiatriska tillstånd som nämns i detta kriterium och deras mentala tillstånd inte anses utgöra ytterligare risk för patientens hälsa. eller till genomförandet av studien och tolkningen av de insamlade uppgifterna.
14. Historik av återkommande huvudvärk (t.ex. spänningstyp, kluster eller migrän) med en frekvens av ≥2 episoder per månad i genomsnitt och/eller tillräckligt allvarliga för att kräva medicinsk behandling.
15. Förekomst av akut infektionssjukdom eller feber (t. sublingual temperatur ≥38,5°C) inom 5 dagar före inokulering med malariaparasiter.
16. Bevis på akut sjukdom inom 4 veckor före screening som utredaren anser kan äventyra patientsäkerheten.
17. Signifikant mellanströmssjukdom av vilken typ som helst, särskilt lever-, njur-, hjärt-, lung-, neurologisk, reumatologisk eller autoimmun sjukdom genom historia, fysisk undersökning och/eller laboratoriestudier inklusive urinanalys.
18. Personen har en kliniskt signifikant sjukdom eller något tillstånd eller sjukdom som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution eller utsöndring (t. gastrectomi, diarré).
19. Blodgivning av valfri volym inom 1 månad före inkludering, eller deltagande i någon forskningsstudie som involverar blodprovstagning (mer än 450 ml/enhet blod), eller blodgivning till Australian Red Cross Blood Service (Blood Service) eller annan blodbank under 8 veckor före behandlingens läkemedelsdos i studien.
20. Försöksperson som inte vill skjuta upp blodgivning till Blodtjänsten i minst 6 månader.
21. Medicinskt krav för intravenös immunglobulin eller blodtransfusioner.
22. Försöksperson som någonsin har fått en blodtransfusion.
23. Historik eller förekomst av alkoholmissbruk (alkoholkonsumtion mer än 40 g per dag) eller drogtillvänjning, eller någon tidigare intravenös användning av ett olagligt ämne.
24. Tobaksbruk av mer än 5 cigaretter eller motsvarande per dag, och oförmögen att sluta röka under den tid som den kliniska enheten är förlossad.
25. Kvinnlig subjekt som ammar.
26. Eventuell vaccination inom de senaste 28 dagarna.
27. Eventuella kortikosteroider, antiinflammatoriska läkemedel, immunmodulatorer eller antikoagulantia. Alla försökspersoner som för närvarande får eller tidigare har fått immunsuppressiv behandling (inklusive systemiska steroider, adrenokortikotrofiska hormon eller inhalerade steroider) i en dos eller varaktighet som är associerad med hypotalamus-hypofys-binjureaxelsuppression (t.ex. 1 mg/kg/dag prednison, kronisk användning av hög inhalation styrka kortikosteroider som budesonid 800 μg/dag eller flutikason 750 μg eller motsvarande).
28. Nyligen (<6 veckor) eller pågående systemisk behandling med ett antibiotikum eller läkemedel med potentiell antimalariaaktivitet (t. klorokin, piperakinfosfat, bensodiazepin, flunarizin, fluoxetin, tetracyklin, azitromycin, klindamycin, doxycyklin etc.).
29. Förtäring av vallmofrön inom 24 timmar före screeningblodprovet (försökspersonerna kommer att uppmanas per telefon att inte konsumera vallmofrön under denna tidsperiod).
30. Överdriven konsumtion av drycker eller mat som innehåller xantinbaser inklusive Red Bull, choklad, kaffe etc. (mer än 400 mg koffein per dag, motsvarande mer än 4 koppar kaffe per dag).
31. Ovilja att avstå från konsumtion av grapefrukt eller Sevilla-apelsiner från inokuleringsdagen till slutet av Riamet®-behandlingen.
32. Ovilja att avstå från konsumtion av mat/drycker innehållande kinin som tonicvatten och citronbitter, från inokuleringsdagen till slutet av Riamet®-behandlingen.
33. Användning av receptbelagda läkemedel eller receptfria läkemedel eller växtbaserade kosttillskott (såsom johannesört), inom 14 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före malariaympningen. Som ett undantag kan ibuprofen (föredraget) användas i doser på upp till 1,2 g/dag eller paracetamol i doser på upp till 4 g/dag efter diskussion med utredaren. Begränsad användning av andra receptfria läkemedel eller kosttillskott, som inte tros påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien, kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn i samråd med utredaren. Försökspersonerna uppmanas att avstå från att ta icke-godkända samtidiga läkemedel från rekryteringen tills studien avslutas.
34. Varje försöksperson som, enligt utredarens bedömning, sannolikt kommer att vara icke-kompatibel under studien, eller är oförmögen att samarbeta på grund av ett språkproblem eller dålig mental utveckling.
35. Vilket ämne som helst i exkluderingsperioden för en tidigare studie enligt gällande bestämmelser.
36. Varje försöksperson som är huvudutredare eller någon underutredare, forskningsassistent, farmaceut, studiekoordinator eller annan personal därav, direkt involverad i genomförandet av studien.
37. Vilket ämne som helst utan god perifer venös tillgång. Biologisk status
38. Positivt resultat på något av följande test: hepatit B ytantigen (HBs Ag), anti-hepatit B kärnantikroppar (anti-HBc Ab), anti-hepatit C virus (anti-HCV) antikroppar, anti-humant immunbristvirus 1 och 2 antikroppar (anti-HIV1 och anti-HIV2 Ab).
39. Positivt urindrogtest. Alla läkemedel som anges i avsnitt 7.2.1 i urinläkemedelsscreeningen såvida det inte finns en förklaring som är godtagbar för utredaren (t.ex. har försökspersonen i förväg uppgivit att de konsumerat ett receptbelagt eller receptfritt läkemedel som innehöll det upptäckta läkemedlet) och /eller försökspersonen har en negativ urinläkemedelsscreening vid omtestning av patologilaboratoriet. Alla försökspersoner som testar positivt för paracetamol (paracetamol) vid screening kan fortfarande vara berättigade till studiedeltagande, enligt utredarens gottfinnande.
40. Positivt alkoholutandningstest.

41. Hjärt-/QT-risk:

    • Familjehistoria med plötslig död eller medfödd förlängning av QTc-intervallet eller känd medfödd förlängning av QTc-intervallet eller något kliniskt tillstånd som är känt för att förlänga QTc-intervallet.
    • Historik med symtomatiska hjärtarytmier eller med kliniskt relevant bradykardi.
    • Elektrolytstörningar, särskilt hypokalemi, hypokalcemi eller hypomagnesemi.
    • EKG-avvikelser i standard 12-avlednings-EKG (vid screening eller vid pre-ympning på inokuleringsdagen) som enligt utredarens uppfattning är kliniskt relevanta eller kommer att störa EKG-analyserna.

42. Känd överkänslighet mot artesunat eller något av dess hjälpämnen, artemeter eller andra artemisininderivat, piperakinfosfat, proguanil/atovakvon, primakin eller 4-aminokinoliner.

    -