Up-front CART-BCMA med eller uden huCART19 i højrisiko-myelom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal have en diagnose af myelomatose i henhold til IMWG 2014-kriterierne106 med en af ​​følgende højrisiko-træk. Emner i fase A-udvidelsen skal ikke have nogen højrisikofunktioner.

   1. Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L og LDH større end øvre normalgrænse. Bemærk: forsøgspersoner, hos hvem LDH og/eller Beta-2-mikroglobulin ikke blev målt før påbegyndelse af systemisk behandling, kan kvalificere sig baseret på målinger opnået efter påbegyndelse af systemisk behandling.
   2. Højrisiko-FISH-træk: mindst én af følgende [deletion 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] i forbindelse med Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L (dvs. revideret ISS trin 3). Bemærk: forsøgspersoner, hvor beta-2-mikroglobulin ikke blev målt før påbegyndelse af systemisk behandling, kan kvalificere sig baseret på målinger opnået efter påbegyndelse af systemisk behandling.
   3. Metafase karyotype med >3 strukturelle abnormiteter undtagen hyperdiploidi
   4. Plasmacelleleukæmi (>20 % plasmaceller i perifert blod) på et hvilket som helst tidspunkt før læge-investigator bekræftelse af egnethed.
   5. Manglende opnåelse af delvis respons eller bedre (i henhold til IMWG 2016 kriterier1) på initial behandling med en "imid/PI"-kombination (thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid i kombination med bortezomib, ixazomib eller carfilzomib).
   6. Tidlig progression på førstelinjebehandling, defineret som progression (i henhold til IMWG 2016 kriterier1)

   jeg. Inden for et år efter start af førstelinjebehandling med en "imid/PI"-kombination ii. Inden for seks måneder efter afslutning af førstelinjebehandling med en "imid/PI"-kombination (dvs. en patient, der modtager en "imid/PI"-kombination, går over til observations- eller vedligeholdelsesterapi og skrider frem inden for seks måneder efter denne overgang) iii. Inden for et år efter en højdosis melphalan og autolog stamcelletransplantation (kun fase A-personer)

2. Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier med hensyn til tidligere myelombehandling:

   en. Fase A og fase A udvidelse:

   en. Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier med hensyn til tidligere myelomatosebehandling: i. har sygdom, der er vendt tilbage efter eller har været refraktær over for mindst to regimer, inklusive en proteasomhæmmer og thalidomid-analog (thalidomid, lenalidomid, pomalidomid), ELLER ii. har sygdom, der er vendt tilbage efter eller har været refraktær over for et tidligere regime, hvis deres tidligere/nuværende behandling samlet har omfattet alle følgende: en "imid/PI"-kombination, pomalidomid, lenalidomid, daratumumab og carfilzomib.

   Bemærk: Refractoriness er defineret som sygdomsprogression under behandling eller inden for 60 dage efter ophør af behandlingen.

   b. Forsøgspersoner skal have opnået mindst en minimal respons (som defineret af IMWG 2016 kriterier1) på deres nuværende regime.

   c. Forsøgspersoner må ikke have modtaget tidligere behandling med anti-BCMA cellulær terapi. Forsøgspersoner kan have modtaget behandling med andre BCMA-rettede midler (f.eks. anti-BCMA-antistof-lægemiddelkonjugater eller bispecifikke antistoffer).

   b. Fase B og C:

   1. Forsøgspersoner skal være i deres første linje af myelomatosebehandling med følgende undtagelse: forsøgspersoner, der er gået videre til andenlinjebehandling på grund af sygdomsprogression under førstelinjebehandling, er kvalificerede, hvis en sådan progression fandt sted inden for seks måneder efter påbegyndelse af førstelinjebehandling . Behandlingslinjer er defineret af IMWG 2016 kriterier1.
   2. Forsøgspersoner må ikke have modtaget cytotoksisk kemoterapi (f.eks. doxorubicin, cyclophosphamid, etoposid, cisplatin) med følgende undtagelser:

   jeg. Lavdosis ugentlig cyclophosphamid (≤500 mg/m2/uge) ii. Kontinuerlig infusion af cyclophosphamid, hvis begrænset til en enkelt cyklus. c. Forsøgspersoner må ikke have gennemgået autolog eller allogen stamcelletransplantation.

   d. Forsøgspersoner skal have påbegyndt systemisk behandling for myelomatose ≤1 år før læge-investigator bekræftelse af egnethed.

   e. Forsøgspersoner skal have opnået mindst et minimalt respons (som defineret af IMWG 2016-kriterierne1) på deres overordnede systemiske behandling for myelomatose og være klinisk stabile på deres nuværende regime efter investigators vurdering.

3. Forsøgspersoner må ikke have opnået en stringent komplet respons i henhold til IMWG 2016 kriterier1 på tidspunktet for læge-investigator bekræftelse af egnethed, medmindre klonale plasmaceller kan påvises i knoglemarv ved flowcytometri (dvs. forsøgspersoner i stringent komplet respons er kvalificerede, hvis minimal resterende sygdom kan dokumenteres ved knoglemarvsflowcytometri), eller hvis resterende sygdom kan påvises ved billeddiagnostik såsom PET/CT, CT eller MRI.
4. Forsøgspersoner skal have underskrevet skriftligt informeret samtykke.
5. Forsøgspersoner skal være ≥ 18 år.

6. Forsøgspersoner skal have tilstrækkelig vital organfunktion:

   1. Serumkreatinin ≤ 2,5 eller kreatininclearance ≥30 ml/min (målt eller estimeret i henhold til CKD-EPI) og ikke dialyseafhængig.
   2. Absolut neutrofiltal ≥1000/µl og blodpladetal ≥50.000/µl (≥30.000/µl, hvis knoglemarvsplasmaceller er ≥50 % af cellulariteten).
   3. SGOT ≤ 3x den øvre grænse for normal og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (undtagen for patienter, hvor hyperbilirubinæmi tilskrives Gilberts syndrom).
   4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-vurdering skal være udført inden for 8 uger efter, at læge-investigator bekræfter egnetheden.
7. Toksiciteter fra tidligere/igangværende behandlinger, med undtagelse af perifer neuropati, der kan tilskrives myelomatosebehandling, skal være kommet sig til grad ≤ 2 i henhold til CTCAE 5.0-kriterierne eller til forsøgspersonens tidligere baseline.
8. Emner skal have en ECOG-præstationsstatus på 0-2.
9. Forsøgspersoner skal være villige til at give afkald på første-line ASCT (kun fase B og C patienter).
10. Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder, som beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder
2. UDTREDET MED PROTOKOL V6
3. Aktiv hepatitis B, hepatitis C eller HIV-infektion eller anden aktiv, ukontrolleret infektion.
4. Enhver ukontrolleret medicinsk eller psykiatrisk lidelse, der ville udelukke deltagelse som skitseret.
5. NYHA klasse III eller IV hjertesvigt, ustabil angina eller en historie med nylig (inden for 6 måneder) myokardieinfarkt eller vedvarende (>30 sekunder) ventrikulære takyarytmier.
6. Har aktiv autoimmun sygdom, herunder bindevævssygdom, uveitis, sarkoidose, inflammatorisk tarmsygdom eller multipel sklerose, eller har en historie med alvorlig (som vurderet af lægen-detektiven) autoimmun sygdom, der kræver langvarig immunsuppressiv behandling.
7. Har tidligere eller aktivt involvering af centralnervesystemet (CNS) (f. leptomeningeal sygdom, parenkymale masser) med myelom. Screening for dette (f.eks. med lumbalpunktur) er ikke påkrævet, medmindre der er mistænkelige symptomer eller radiografiske fund. Personer med calvarial sygdom, der strækker sig intrakranielt og involverer dura, vil blive udelukket, selvom CSF er negativ for myelom.