Up-front CART-BCMA med eller uten huCART19 i høyrisiko multippelt myelom

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må ha en diagnose av multippelt myelom i henhold til IMWG 2014 kriterier106 med noen av følgende høyrisikotrekk. Emner i fase A-utvidelsen er ikke pålagt å ha noen høyrisikofunksjoner.

   1. Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L og LDH høyere enn øvre normalgrense. Merk: forsøkspersoner hvor LDH og/eller Beta-2-mikroglobulin ikke ble målt før oppstart av systemisk behandling kan kvalifisere basert på målinger oppnådd etter oppstart av systemisk behandling.
   2. Høyrisiko FISH-egenskaper: minst én av følgende [delesjon 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] i forbindelse med Beta-2-mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L (dvs. revidert ISS trinn 3). Merk: forsøkspersoner hvor Beta-2-mikroglobulin ikke ble målt før oppstart av systemisk behandling kan kvalifisere basert på målinger oppnådd etter oppstart av systemisk behandling.
   3. Metafase karyotype med >3 strukturelle abnormiteter bortsett fra hyperdiploidi
   4. Plasmacelleleukemi (>20 % plasmaceller i perifert blod) når som helst før lege-etterforsker bekrefter kvalifisering.
   5. Manglende oppnåelse av delvis respons eller bedre (i henhold til IMWG 2016-kriterier1) på initial behandling med en "imid/PI"-kombinasjon (thalidomid, lenalidomid eller pomalidomid i kombinasjon med bortezomib, ixazomib eller carfilzomib).
   6. Tidlig progresjon ved førstelinjebehandling, definert som progresjon (i henhold til IMWG 2016 kriterier1)

   Jeg. Innen ett år etter oppstart av førstelinjebehandling med en "imid/PI"-kombinasjon ii. Innen seks måneder etter fullføring av førstelinjebehandling med en "imid/PI"-kombinasjon (dvs. en pasient som mottar en "imid/PI"-kombinasjon, går over til observasjons- eller vedlikeholdsbehandling og utvikler seg innen seks måneder etter denne overgangen) iii. Innen ett år etter en høydose melfalan og autolog stamcelletransplantasjon (kun fase A-personer)

2. Forsøkspersonene må oppfylle følgende kriterier med hensyn til tidligere myelombehandling:

   en. Fase A og fase A utvidelse:

   en. Forsøkspersoner må oppfylle følgende kriterier med hensyn til tidligere multippelt myelombehandling: i. har sykdom som har fått tilbakefall etter eller har vært motstandsdyktig mot minst to kurer, inkludert en proteasomhemmer og thalidomidanalog (thalidomid, lenalidomid, pomalidomid), ELLER ii. har sykdom som har fått tilbakefall etter eller har vært refraktær overfor ett tidligere regime hvis deres tidligere/nåværende behandling samlet har inkludert alt av følgende: en "imid/PI"-kombinasjon, pomalidomid, lenalidomid, daratumumab og carfilzomib.

   Merk: Refraktæritet er definert som sykdomsprogresjon under behandling eller innen 60 dager etter avsluttet behandling.

   b. Forsøkspersonene må ha oppnådd minst en minimal respons (som definert av IMWG 2016-kriterier1) på sitt nåværende regime.

   c. Pasienter skal ikke ha mottatt tidligere behandling med anti-BCMA celleterapi. Pasienter kan ha mottatt behandling med andre BCMA-rettede midler (f.eks. anti-BCMA antistoff-legemiddelkonjugater eller bispesifikke antistoffer).

   b. Fase B og C:

   1. Forsøkspersonene må være i førstelinje med myelomatosebehandling, med følgende unntak: forsøkspersoner som har gått videre til andrelinjebehandling på grunn av sykdomsprogresjon under førstelinjebehandling er kvalifisert dersom slik progresjon skjedde innen seks måneder etter påbegynt førstelinjebehandling . Behandlingslinjer er definert av IMWG 2016-kriterier1.
   2. Personer må ikke ha mottatt cytotoksisk kjemoterapi (f.eks. doksorubicin, cyklofosfamid, etoposid, cisplatin) med følgende unntak:

   Jeg. Lavdose ukentlig cyklofosfamid (≤500 mg/m2/uke) ii. Kontinuerlig infusjon av cyklofosfamid, hvis begrenset til en enkelt syklus. c. Personer må ikke ha gjennomgått autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.

   d. Forsøkspersonene må ha startet systemisk terapi for multippelt myelom ≤1 år før lege-etterforsker bekrefter kvalifisering.

   e. Forsøkspersonene må ha oppnådd minst en minimal respons (som definert av IMWG 2016-kriterier1) på sin generelle systemiske terapi for multippelt myelom og være klinisk stabile på sitt nåværende regime etter utforskerens vurdering.

3. Forsøkspersonene må ikke ha oppnådd en streng fullstendig respons i henhold til IMWG 2016-kriterier1 på tidspunktet for bekreftelse av kvalifisering fra lege og etterforsker med mindre klonale plasmaceller kan påvises i benmarg ved hjelp av flowcytometri (dvs. forsøkspersoner med streng fullstendig respons er kvalifisert hvis minimal gjenværende sykdom kan dokumenteres ved benmargsflowcytometri) eller hvis gjenværende sykdom kan påvises ved bildediagnostikk som PET/CT, CT eller MR.
4. Forsøkspersonene må ha signert skriftlig, informert samtykke.
5. Forsøkspersonene må være ≥ 18 år.

6. Forsøkspersonene må ha tilstrekkelig vital organfunksjon:

   1. Serumkreatinin ≤ 2,5 eller kreatininclearance ≥30 ml/min (målt eller estimert i henhold til CKD-EPI) og ikke dialyseavhengig.
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥1000/µl og blodplateantall ≥50.000/µl (≥30.000/µl hvis benmargsplasmaceller er ≥50 % av cellulariteten).
   3. SGOT ≤ 3x øvre grense for normal og total bilirubin ≤ 2,0 mg/dl (bortsett fra pasienter hvor hyperbilirubinemi tilskrives Gilberts syndrom).
   4. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %. LVEF-vurdering må ha blitt utført innen 8 uker etter bekreftelse av kvalifisering fra lege og etterforsker.
7. Toksisiteter fra tidligere/pågående terapier, med unntak av perifer nevropati som kan tilskrives multippelt myelombehandling, må ha kommet seg til grad ≤ 2 i henhold til CTCAE 5.0-kriteriene eller til pasientens tidligere baseline.
8. Emner må ha en ECOG-ytelsesstatus på 0-2.
9. Forsøkspersonene må være villige til å gi avkall på førstelinje ASCT (kun fase B- og C-pasienter).
10. Personer med reproduksjonspotensial må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder, som beskrevet i protokollen.

Ekskluderingskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner
2. TREKKET MED PROTOKOLL V6
3. Aktiv hepatitt B, hepatitt C eller HIV-infeksjon, eller annen aktiv, ukontrollert infeksjon.
4. Enhver ukontrollert medisinsk eller psykiatrisk lidelse som vil utelukke deltakelse som beskrevet.
5. NYHA klasse III eller IV hjertesvikt, ustabil angina eller en historie med nylig (innen 6 måneder) hjerteinfarkt eller vedvarende (>30 sekunder) ventrikulære takyarytmier.
6. Har aktiv autoimmun sykdom, inkludert bindevevssykdom, uveitt, sarkoidose, inflammatorisk tarmsykdom eller multippel sklerose, eller har en historie med alvorlig (som bedømt av legen-etterforskeren) autoimmun sykdom som krever langvarig immunsuppressiv behandling.
7. Har tidligere eller aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering (f.eks. leptomeningeal sykdom, parenkymale masser) med myelom. Screening for dette (f.eks. med lumbalpunksjon) er ikke nødvendig med mindre mistenkelige symptomer eller radiografiske funn er tilstede. Personer med calvarial sykdom som strekker seg intrakranielt og involverer dura vil bli ekskludert, selv om CSF er negativ for myelom.