Предварительный CART-BCMA с huCART19 или без него при множественной миеломе высокого риска

Критерии включения:

1. У субъектов должен быть диагноз множественной миеломы в соответствии с критериями IMWG 2014106 с любым из следующих признаков высокого риска. Субъекты в Фазе A Expansion не обязаны иметь какие-либо особенности высокого риска.

   1. Бета-2-микроглобулин ≥ 5,5 мг/л и ЛДГ выше верхней границы нормы. Примечание: субъекты, у которых уровень ЛДГ и/или бета-2-микроглобулина не измерялся до начала системной терапии, могут быть квалифицированы на основании измерений, полученных после начала системной терапии.
   2. Признаки FISH высокого риска: по крайней мере один из следующих [делеция 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] в сочетании с бета-2-микроглобулином ≥ 5,5 мг/л (т. е. пересмотренный этап 3 ISS). Примечание: субъекты, у которых бета-2-микроглобулин не измерялся до начала системной терапии, могут быть квалифицированы на основании измерений, полученных после начала системной терапии.
   3. Метафазный кариотип с >3 структурными аномалиями, кроме гипердиплоидии
   4. Плазмоклеточный лейкоз (>20% плазматических клеток в периферической крови) в любое время до подтверждения соответствия врачом-исследователем.
   5. Отсутствие частичного или лучшего ответа (по критериям IMWG 20161) на начальную терапию комбинацией «имид/ИП» (талидомид, леналидомид или помалидомид в комбинации с бортезомибом, иксазомибом или карфилзомибом).
   6. Раннее прогрессирование при терапии первой линии, определяемое как прогрессирование (в соответствии с критериями IMWG 2016 г.1)

   я. В течение одного года после начала терапии первой линии комбинацией «имид/ИП» ii. В течение шести месяцев после завершения терапии первой линии комбинацией «имид/ИП» (т. е. пациент, который получает комбинацию «имид/ИП», переходит на наблюдение или поддерживающую терапию и прогрессирует в течение шести месяцев после этого перехода) iii. В течение одного года после трансплантации высоких доз мелфалана и аутологичных стволовых клеток (только для субъектов фазы А)

2. Субъекты должны соответствовать следующим критериям в отношении предшествующей терапии миеломы:

   а. Фаза A и расширение фазы A:

   а. Субъекты должны соответствовать следующим критериям в отношении предшествующей терапии множественной миеломы: i. имеют рецидив заболевания после или были резистентны к по крайней мере двум режимам, включая ингибитор протеасомы и аналог талидомида (талидомид, леналидомид, помалидомид), ИЛИ ii. имеют заболевание, которое рецидивировало после или было рефрактерным к одному предыдущему режиму, если их предыдущая/текущая терапия в совокупности включала все следующее: комбинацию «имид/ИП», помалидомид, леналидомид, даратумумаб и карфилзомиб.

   Примечание. Рефрактерность определяется как прогрессирование заболевания во время терапии или в течение 60 дней после ее прекращения.

   б. Субъекты должны достичь хотя бы минимального ответа (согласно критериям IMWG 20161) на их текущий режим.

   в. Субъекты не должны ранее получать клеточную терапию против BCMA. Субъекты могли получать лечение другими агентами, направленными против BCMA (например, конъюгатами анти-BCMA антитело-лекарственное средство или биспецифические антитела).

   б. Фазы В и С:

   1. Субъекты должны находиться на первой линии терапии множественной миеломы, за следующим исключением: субъекты, перешедшие на терапию второй линии из-за прогрессирования заболевания во время терапии первой линии, имеют право на участие, если такое прогрессирование произошло в течение шести месяцев после начала терапии первой линии. . Линии терапии определены критериями IMWG 20161.
   2. Субъекты не должны получать цитотоксическую химиотерапию (например, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, цисплатин) со следующими исключениями:

   я. Низкие дозы циклофосфамида еженедельно (≤500 мг/м2/неделю) ii. Непрерывная инфузия циклофосфамида, если ограничивается одним циклом. в. Субъекты не должны подвергаться аутологичной или аллогенной трансплантации стволовых клеток.

   д. Субъекты должны были начать системную терапию множественной миеломы ≤1 года до подтверждения соответствия врачом-исследователем.

   е. Субъекты должны достичь по крайней мере минимального ответа (в соответствии с критериями IMWG 20161) на их общую системную терапию множественной миеломы и быть клинически стабильными при их текущем режиме, по мнению исследователя.

3. Субъекты не должны достигать строгого полного ответа в соответствии с критериями IMWG 20161 во время подтверждения соответствия врачом-исследователем, если только клональные плазматические клетки не обнаруживаются в костном мозге с помощью проточной цитометрии (т. быть задокументированным с помощью проточной цитометрии костного мозга) или если остаточное заболевание выявляется с помощью изображений, таких как ПЭТ / КТ, КТ или МРТ.
4. Субъекты должны были подписать письменное информированное согласие.
5. Субъекты должны быть ≥ 18 лет.

6. Субъекты должны иметь адекватную функцию жизненно важных органов:

   1. Креатинин сыворотки ≤ 2,5 или клиренс креатинина ≥30 мл/мин (измеренный или оцененный в соответствии с CKD-EPI) и не зависящий от диализа.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл и количество тромбоцитов ≥50 000/мкл (≥30 000/мкл, если плазматические клетки костного мозга составляют ≥50% клеточности).
   3. SGOT ≤ 3x верхняя граница нормы и общий билирубин ≤ 2,0 мг/дл (за исключением пациентов, у которых гипербилирубинемия связана с синдромом Жильбера).
   4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%. Оценка ФВ ЛЖ должна быть проведена в течение 8 недель после подтверждения соответствия врачом-исследователем.
7. Токсичность от предыдущей/текущей терапии, за исключением периферической невропатии, связанной с терапией множественной миеломы, должна была восстановиться до степени ≤ 2 в соответствии с критериями CTCAE 5.0 или до исходного уровня субъекта.
8. Субъекты должны иметь статус производительности ECOG 0-2.
9. Субъекты должны быть готовы отказаться от АСКТ первой линии (только для пациентов фазы B и C).
10. Субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать приемлемые методы контроля рождаемости, как описано в протоколе.

Критерий исключения:

1. Беременные или кормящие женщины
2. СНЯТ С ПРОТОКОЛА V6
3. Активный гепатит В, гепатит С или ВИЧ-инфекция или другая активная неконтролируемая инфекция.
4. Любое неконтролируемое медицинское или психиатрическое расстройство, препятствующее участию, как указано.
5. Сердечная недостаточность класса III или IV по NYHA, нестабильная стенокардия или недавно перенесенный (в течение 6 месяцев) инфаркт миокарда или устойчивые (> 30 секунд) желудочковые тахиаритмии.
6. Имеют активное аутоиммунное заболевание, включая заболевание соединительной ткани, увеит, саркоидоз, воспалительное заболевание кишечника или рассеянный склероз, или имеют в анамнезе тяжелое (по оценке врача-исследователя) аутоиммунное заболевание, требующее длительной иммуносупрессивной терапии.
7. Имеют предыдущее или активное поражение центральной нервной системы (ЦНС) (например, лептоменингеальная болезнь, паренхиматозные образования) с миеломой. Скрининг для этого (например, с помощью люмбальной пункции) не требуется, если нет подозрительных симптомов или рентгенологических данных. Субъекты с поражением свода черепа, которое распространяется внутричерепно и поражает твердую мозговую оболочку, будут исключены, даже если ЦСЖ отрицателен на миелому.