Up-front CART-BCMA mit oder ohne huCART19 bei Hochrisiko-Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Bei den Probanden muss gemäß den IMWG-Kriterien 2014106 ein multiples Myelom mit einem der folgenden Hochrisikomerkmale diagnostiziert worden sein. Probanden in der Phase-A-Erweiterung müssen keine Hochrisikomerkmale aufweisen.

   1. Beta-2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L und LDH größer als die Obergrenze des Normalwerts. Hinweis: Probanden, bei denen LDH und/oder Beta-2-Mikroglobulin vor Beginn der systemischen Therapie nicht gemessen wurden, können sich aufgrund der nach Beginn der systemischen Therapie durchgeführten Messungen qualifizieren.
   2. Hochrisiko-FISH-Merkmale: mindestens eines der folgenden [Deletion 17p, t(14;16), t(14;20), t(4;14)] in Verbindung mit Beta-2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L (d. h. überarbeitete ISS-Stufe 3). Hinweis: Probanden, bei denen Beta-2-Mikroglobulin vor Beginn der systemischen Therapie nicht gemessen wurde, können sich aufgrund der nach Beginn der systemischen Therapie durchgeführten Messungen qualifizieren.
   3. Metaphase-Karyotyp mit >3 strukturellen Anomalien außer Hyperdiploidie
   4. Plasmazellleukämie (>20 % Plasmazellen im peripheren Blut) jederzeit vor der Bestätigung der Eignung durch den Arzt und Prüfer.
   5. Keine teilweise oder bessere Remission (nach IMWG 2016-Kriterien1) auf die Ersttherapie mit einer „Imid/PI“-Kombination (Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid in Kombination mit Bortezomib, Ixazomib oder Carfilzomib).
   6. Frühzeitiges Fortschreiten unter Erstlinientherapie, definiert als Progression (gemäß IMWG 2016-Kriterien1)

   ich. Innerhalb eines Jahres nach Beginn der Erstlinientherapie mit einer „Imid/PI“-Kombination ii. Innerhalb von sechs Monaten nach Abschluss der Erstlinientherapie mit einer „Imid/PI“-Kombination (d. h. ein Patient, der eine „Imid/PI“-Kombination erhält, zur Beobachtungs- oder Erhaltungstherapie wechselt und innerhalb von sechs Monaten nach diesem Übergang Fortschritte macht) iii. Innerhalb eines Jahres nach einer hochdosierten Melphalan- und autologen Stammzelltransplantation (nur Probanden der Phase A)

2. Die Probanden müssen die folgenden Kriterien in Bezug auf eine vorherige Myelomtherapie erfüllen:

   A. Phase A und Phase A-Erweiterung:

   A. Die Probanden müssen die folgenden Kriterien in Bezug auf eine vorherige Therapie mit multiplem Myelom erfüllen: i. an einer Krankheit leiden, die nach mindestens zwei Therapien, darunter einem Proteasom-Inhibitor und einem Thalidomid-Analogon (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid), einen Rückfall erlitten hat oder auf diese refraktär war, ODER ii. an einer Krankheit leiden, die nach einer vorherigen Therapie einen Rückfall erlitten hat oder auf diese nicht angesprochen hat, wenn ihre vorherige/aktuelle Therapie insgesamt alle folgenden Maßnahmen umfasste: eine „Imid/PI“-Kombination, Pomalidomid, Lenalidomid, Daratumumab und Carfilzomib.

   Hinweis: Unter Refraktärität versteht man das Fortschreiten der Erkrankung während der Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Therapie.

   B. Die Probanden müssen mindestens eine minimale Reaktion (gemäß den IMWG-Kriterien von 20161) auf ihr aktuelles Regime erzielt haben.

   C. Die Probanden dürfen zuvor keine Behandlung mit einer Anti-BCMA-Zelltherapie erhalten haben. Die Probanden wurden möglicherweise mit anderen BCMA-gerichteten Wirkstoffen behandelt (z. B. Anti-BCMA-Antikörper-Wirkstoff-Konjugate oder bispezifische Antikörper).

   B. Phasen B und C:

   1. Die Probanden müssen sich in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms befinden, mit der folgenden Ausnahme: Probanden, die aufgrund einer Krankheitsprogression während der Erstlinientherapie zur Zweitlinientherapie übergegangen sind, sind teilnahmeberechtigt, wenn diese Progression innerhalb von sechs Monaten nach Beginn der Erstlinientherapie eingetreten ist . Die Therapielinien werden durch die IMWG-Kriterien von 20161 definiert.
   2. Die Probanden dürfen keine zytotoxische Chemotherapie (z. B. Doxorubicin, Cyclophosphamid, Etoposid, Cisplatin) erhalten haben, mit folgenden Ausnahmen:

   ich. Niedrig dosiertes wöchentliches Cyclophosphamid (≤ 500 mg/m2/Woche) ii. Kontinuierliche Infusion von Cyclophosphamid, sofern auf einen einzigen Zyklus beschränkt. C. Die Probanden dürfen sich keiner autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben.

   D. Die Probanden müssen ≤ 1 Jahr vor der Bestätigung der Eignung durch den Arzt und Prüfer mit der systemischen Therapie des multiplen Myeloms begonnen haben.

   e. Die Probanden müssen mindestens eine minimale Reaktion (gemäß den IMWG-Kriterien von 20161) auf ihre systemische Gesamttherapie gegen multiples Myelom erzielt haben und nach Einschätzung des Prüfarztes unter ihrem aktuellen Behandlungsschema klinisch stabil sein.

3. Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt der Bestätigung der Eignung durch Arzt und Prüfer kein stringentes vollständiges Ansprechen gemäß den IMWG 2016-Kriterien1 erreicht haben, es sei denn, klonale Plasmazellen sind im Knochenmark durch Durchflusszytometrie nachweisbar (d. h. Probanden mit stringentem vollständigem Ansprechen sind teilnahmeberechtigt, wenn nur eine minimale Resterkrankung dies kann). durch Knochenmark-Durchflusszytometrie dokumentiert werden) oder wenn eine Resterkrankung durch bildgebende Verfahren wie PET/CT, CT oder MRT nachweisbar ist.
4. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet haben.
5. Die Probanden müssen ≥ 18 Jahre alt sein.

6. Die Probanden müssen über eine ausreichende lebenswichtige Organfunktion verfügen:

   1. Serumkreatinin ≤ 2,5 oder Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (gemessen oder geschätzt gemäß CKD-EPI) und nicht dialyseabhängig.
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/µl und Thrombozytenzahl ≥ 50.000/µl (≥ 30.000/µl, wenn die Knochenmarksplasmazellen ≥ 50 % der Zellularität ausmachen).
   3. SGOT ≤ 3x die Obergrenze des Normalwerts und Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl (außer bei Patienten, bei denen Hyperbilirubinämie auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist).
   4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %. Die LVEF-Bewertung muss innerhalb von 8 Wochen nach Bestätigung der Eignung durch den Arzt und Prüfer durchgeführt worden sein.
7. Toxizitäten aus früheren/laufenden Therapien, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie, die auf die Therapie mit multiplem Myelom zurückzuführen ist, müssen sich gemäß den CTCAE 5.0-Kriterien oder dem vorherigen Ausgangswert des Probanden auf Grad ≤ 2 erholt haben.
8. Die Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 haben.
9. Die Probanden müssen bereit sein, auf die Erstlinien-ASCT zu verzichten (nur Patienten der Phasen B und C).
10. Personen mit reproduktivem Potenzial müssen der Anwendung akzeptabler Verhütungsmethoden zustimmen, wie im Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen
2. Mit Protokoll V6 im Ruhestand
3. Aktive Hepatitis B-, Hepatitis C- oder HIV-Infektion oder eine andere aktive, unkontrollierte Infektion.
4. Jede unkontrollierte medizinische oder psychiatrische Störung, die eine Teilnahme wie beschrieben ausschließen würde.
5. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, instabile Angina pectoris oder in der Vorgeschichte kürzlich (innerhalb von 6 Monaten) ein Myokardinfarkt oder anhaltende (>30 Sekunden) ventrikuläre Tachyarrhythmien.
6. Sie haben eine aktive Autoimmunerkrankung, einschließlich Bindegewebserkrankung, Uveitis, Sarkoidose, entzündliche Darmerkrankung oder Multiple Sklerose, oder haben in der Vergangenheit eine schwere (vom Arzt-Untersucher beurteilte) Autoimmunerkrankung, die eine längere immunsuppressive Therapie erfordert.
7. Vorherige oder aktive Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) vorliegen (z. B. leptomeningeale Erkrankung, Parenchymtumoren) mit Myelom. Ein Screening darauf (z. B. mit einer Lumbalpunktion) ist nicht erforderlich, es sei denn, es liegen verdächtige Symptome oder Röntgenbefunde vor. Personen mit einer Kalvarienerkrankung, die sich intrakraniell erstreckt und die Dura betrifft, werden ausgeschlossen, auch wenn der Liquor negativ für Myelom ist.